64. Наркотические анальгетики, особенности анальгетического действия лекарственных средств этой группы.
Анальгезирующие средства — это лекарственные препараты, избирательно устраняющие болевую чувствительность или ослабляющие чувство боли.
Анальгетики делят на две основные группы:
1) наркотические анальгетики;
2) ненаркотические анальгетики.
Наркотические анальгетики. Это препараты морфина и его синтетические заменители. Основной механизм действия: связь с опиатными рецепторами ЦНС и периферическими тканями, приводящая к стимуляции противоболевой системы и нарушению нейронной передачи болевых импульсов; оказание специфического влияния на ЦНС человека, выражающееся в развитии эйфории, а затем синдромов психической, физической зависимости и привыкания.
Для наркотических анальгетиков, в отличие от ненаркотических, характерны следующие основные свойства:
Сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в различных областях медицины, особенно при травмах и заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом;
Особое влияние на ЦНС человека, выражающееся в развитии эйфории и появлении при повторном применении синдромов физической и психической зависимости;
Развитие болезненного синдрома – абстиненции у лиц с развившимся синдромом физической и психической зависимости при лишении их анальгетического препарата;
Снятие вызываемых токсических явлений на ЦНС, нарушений сердечной деятельности, а также анальгезии специфическими антагонистами.
Фармакологические эффекты при приеме наркотических анальгетиков обуславливаются их механизмами действия и заключаются в следующем: кроме анальгетического эффекта, все наркотические анальгетики в той или иной степени оказывают снотворное действие, угнетают дыхание и кашлевой рефлекс, повышают тонус кишечника и мочевого пузыря, вызывать диспепсические расстройства (тошноту, рвоту), нарушения со стороны ЦНС (галлюцинации) и другие побочные явления.
По выраженности анальгетического действия и побочным эффектам разные препараты группы наркотических анальгетиков различаются между собой, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химическими свойствами и соответственно со взаимодействием с рецепторами, вовлеченными в осуществление их фармакологических эффектов.
По источникам получения и химическому строению современные наркотические анальгетики делятся на 3 основные группы:
1. Природные алкалоиды — морфин и кодеин, содержащиеся в маке снотворном (Papaver somniferum) в нативном состоянии;
2. Полусинтетические соединения, полученные путем химического видоизменения молекулы морфина — этилморфин и др.;
3. Синтетические соединения, полученные методом полного химического синтеза и не имеющие аналогов в природе — промедол, трамадол, фентанил и др.
По химическому строению основной части молекулы наркотические анальгетики делятся на 4 основные группы:
1. Производные фенантренизохинолина (морфинана) и близкие по структуре соединения;
2. Производные фенилпиперидина и N-пропилфенилпиперидина;
3. Производные циклогексана;
4. Ациклические (производные дифенилэтоксиуксусной кислоты и схожие по структуре)
Виды рецепторов:
65. Фармакодинамика морфина. Влияние морфина на психо-эмоциональную сферу. Современные представления о механизмах возникновения эйфории и лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам. Показания и противопоказания к применению морфина. Побочные эффекты морфина. Острое отравление морфином. Меры помощи при этом.
Фармакодинамика: Агонист опиоидных рецепторов (мю-, каппа-, дельта-).
Эффекты со стороны ЦНС: анальгезия, седативный (успокаивающий) эффект, угнетение дыхания, снижение температуры тела, противорвотный (рвотный) эффект, противокашлевой, эйфория, дисфория, снижение агрессивности, анксиолитический эффект, повышение внутричерепного давления, снижение полового влечения, привыкание, угнетение центра голода, гиперпроявления коленного, локтевого рефлексов.
Эффекты со стороны ЖКТ: повышение тонуса сфинктеров (Одди, желчных протоков, мочевого пузыря), повышение тонуса полых органов, угнетение желчевыделения, снижение секреции поджелудочной железы, снижение аппетита.
Эффекты со стороны других органов и систем: тахикардия, переходящая в брадикардию, миоз, гипергликемия.
Фармакокинетика морфина. При всех путях поступления в организм наркотические анальгетики хорошо всасываются в кровь и быстро проникают в мозг, через плаценту, в грудное молоко. Биодоступность при пероральном введении – 60%, при внутримышечном и подкожном введении – 100%. Период полувыведения – 3-5ч. Смах при внутримышечном и подкожном введении через 20 мин. В процессе биотрансформации 35% препарата обратимо взаимодействует с сывороточными альбуминами. В I фазе биотрансформации наркотические анальгетики подвергаются диметилированию и диацетилированию. Во II фазе образуются парные соединения с глюкуроновой кислотой. Экскреция – 75% с мочой, 10% с желчью.
Показания к применению: предупреждение болевого шока при инфаркте миокарда, остром панкреатите, перитоните, ожогах, механических травмах; для премедикации, в предоперационном периоде; для обезболивания в послеоперационном периоде (при неэффективности ненаркотических анальгетиков); купирование боли у онкологических больных; приступы почечной и печеночной колик; для обезболивания родов; для проведения нейролептаналгезии (разновидность общего обезболивания с сохранением сознания).
Противопоказания: детям до трех лет и людям пожилого возраста (по причине угнетения дыхания); черепно-мозговые травмы (за счет угнетения дыхания и повышения внутричерепного давления); при ”остром” животе.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, брадикардия, головокружение.
Клиника острого отравления наркотическими анальгетиками: эйфория, беспокойство, сухость во рту, ощущение жара, головокружение, головная боль, сонливость, позывы к мочеиспусканию, коматозное состояние, миоз, сменяющийся мидриазом, редкое (до пяти дыхательных движений в минуту), поверхностное дыхание, АД снижено.
Оказание помощи: устранение дыхательных расстройств с помощью аппарата ИВЛ с интубацией трахеи; введение антидотов (налорфин, налоксон); промывание желудка.
Физиологической основой подкрепления лекарственной зависимости является, по-видимому, изменение под влиянием психоактивных веществ функции мозговых систем положительного и отрицательного подкрепления. В развитии физической лекарственной зависимости помимо условнорефлекторных механизмов важную роль играют, вероятно, адаптивные реакции, связанные с изменением в органах количества и чувствительности (аффинитета) рецепторов, с которыми взаимодействуют психотропные вещества, (опиатных рецепторов при действии морфиноподобных веществ. Кроме того, под влиянием психотропных средств в организме может изменяться продукция эндогенных веществ (лигандов), взаимодействующих с тем же типом рецепторов, с которыми взаимодействуют и психотропные препараты.
66. Особенности фармакодинамики омнопона, кодеина, полусинтетических и синтетических морфиноподобных средств. Агонисты-антагонисты опиатных рецепторов. Функциональные антагонисты наркотических анальгетиков.
Кодеин:
является агонистом опиоидных рецепторов;
по обезболивающему действию уступает морфину;
меньше угнетает дыхание и деятельность ЖКТ;
выражено угнетающее действие на кашлевой центр;
используется как противокашлевое средство, а также в сочетании с ненаркотическими анальгетиками при головной боли, невралгии и др.;
при длительном применении также вызывает лекарственную зависимость.
Суммарный алкалоид опия – омнопон:
• содержит морфин, папаверин и кодеин;
• обладает меньшим, чем у морфина спазмогенным действием;
• показания те же, что и для морфина.
Полусинтетические и синтетические заменители морфина:
Этилморфина гидрохлорид (дионин)
• по анальгетической активности уступает морфину;
• применяют как противокашлевое средство и в офтальмологической практике при конъюнктивитах, кератитах, иридоциклитах.
Промедол
• по анальгетической активности уступает морфину в 2 раза;
• повышает тонус и сократительную активность матки;
• достоинства - спазмолитические действие, слабое влияние на дыхательный центр, тошноту и рвоту вызывает реже;
• показания те же, что и для морфина + обезболивание и ускорение родов.
Фентанил
• по анальгетической активности превосходит морфин в 100-400 раз;
• анальгезия кратковременна -20-30мин;
• сильно угнетает ДЦ;
• показания те же, что и для морфина, однако чаще всего – для нейролептанальгезии.
Агонисты – антагонисты и частичные агонисты (пентазоцин, буторфанол, налбуфин, бупренорфин.)
меньше угнетают дыхательный центр;
реже возникают запоры;
реже вызывают зависимость;
провоцируют развитие галлюцинаций, ночных кошмаров, тревоги (пентазоцин , буторфанол).
При развившемся токсическом действии используют специфический антагонист опиоидных анальгетиков налоксон (наркан), блокирующий все типы опиоидных рецепторов. Свойствами агониста опиоидных рецепторов налоксон не обладает. Он устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов опиоидных анальгетиков, в том числе и агонистов-антагонистов. При передозировке бупренорфина налоксон значительно менее эффективен. При введении внутрь препарат всасывается, но большая его часть разрушается при прохождении через печень. Вводят налоксон внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2—4 ч.
Для внутривенного введения создан и длительно действующий (10 ч) антагонист налмефен.
Налтрексон также является универсальным антагонистом опиоидных анальгетиков. Он примерно в 2 раза активнее налоксона и действует значительно более продолжительно (24—48 ч). Из побочных эффектов может вызывать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, суставные боли. Предназначен только для энтерального применения. Используется в основном в комплексе лечения опиоидных наркоманий.
Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая), являющаяся обычно причиной хронического отравления этими препаратами.