13. Пути превращения и выделения лекарственных веществ из организма. Квота элиминации.
Превращение ЛВ. Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация - это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза (гистамин, кодеин). Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановлению подвергаются отдельные лекарственные вещества (хлоралгидрат, левомицетин). Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др. Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так, например, могут происходить метилирование веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин, оксазепам), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол) и т.д. В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансферазы, глутатионил-S-трансферазы и др. Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией.
В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно теряют свою биологическую активность. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда веществ увеличивается.
Экскреция. Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью. В почках низкомолекулярные соединения фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул. Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии. Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины) в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник и т.д. (так называемая кишечно-печеночная циркуляция, или печеночная рециркуляция). Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими. Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, никотин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин).
В период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, болеутоляющие средства, никотин).
Под элиминацией подразумевают суммарный результат инактивации лекарств в тканях организма и экскреции их различными путями. Для количественной оценки процесса элиминации используется показатель Т 1/2 (время полувыведения) – т.е. время, за которое элиминирует из организма половина введенной дозы. Используется показатель коэффициент (квота) элиминации – процент однократной дозы вещества, элиминированный в течение суток. Разумеется, лекарственные препараты могут существенно различаться между собой по значениям этих показателей. Это определяется химической структурой лекарств, степенью их ионизации, связыванием с белками, липофильностью.
Следует отметить, что даже у одного и того же лекарственного препарата коэффициент элиминации может значительно колебаться. Введение больших доз обычно удлиняет элиминацию, снижает ее коэффициент. Эго происходит потому, что от большой дозы насыщаются ферменты, белки, участвующие в транспорте, метаболизме. Например, салициловая кислота при приеме в дозе 1,0 имеет полупериод жизни 6 часов, а при приеме 10,0 – 19 часов. Квота элиминации может зависеть от пути введения.
Зависимость элиминации от возраста, пола, беременности, биоритмов.. У детей и пожилых людей процессы элиминации проходят медленнее, чем у взрослых, т.к. ферментные системы недостаточно активны практике. Женский пол более устойчив к действию некоторых ядов, а мужской к действию снотворных. У беременных женщин лекарства выводятся медленнее, возможно это связано с уменьшением кровотока в почках. Элиминация зависит от генетических факторов. При этом в качестве причины выступают различные ферментные дефекты, в результате задерживается инактивация того или другого вещества. Элиминация зависит от патологических процессов.
Константа скорости элиминации (Kelim) отражает скорость удаления вещества из организма. Определяется по формуле:
Для суждения о скорости выведения веществ из организма используют период полувыведения t1/2, который отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%:
.
Этот параметр используется для подбора доз веществ и интервалов их введения при создании стабильной концентрации препарата.
Для количественной характеристики скорости элиминации веществ используют параметр клиренс (Cl), отражающий скорость очищения плазмы крови от вещества. Выделяют общий (тотальный) клиренс (ClT), а также почечный (ClR) и печеночный (ClH) клиренс.
Общий клиренс связан с такими параметрами, как объем распределения (Vd), «период полужизни» (t1/2) и константа скорости элиминации (Kelim).
Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорбции. Печеночный клиренс связан с захватом вещества гепатоцитами и его последующей биотрансформацией, а также с секрецией препарата в желчные пути.