1. В аналитическую лабораторию Центра сертификации для получе­ния сертификата качества поступила горца птичьего трава, фасованная в пачки по 100 г.

Для проведения аналитического контроля и заключения о качестве сырья были отобраны пробы и проведен их анализ. В сырье было определено содержание золы общей, золы, нераство­римой в 10% кислоте хлористоводородной, органической и минеральной примесей как соответствующее стандарту. Содержание действующих ве­ществ составило 0,5%, влажности - 15%, частиц, не проходящих сквозь сито с отверстиями размером 7 мм - 6%, частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями размером 0,5 мм - 13%.

Проанализируйте полученные результаты и сделайте заключение о качестве травы горца птичьего и возможности ее дальнейшего использо­вания в производстве. Ответ обоснуйте. Назовите НД, регламентирующие показатели качества сырья.

Предложите методику количественного определения дейст­вующих веществ.

Ответ:

Herba Polygoni Avicularis – трава Горца птичьего (Спорыша)

Сем. Polygonacaea –гречишные

Заключение: согласно ГФ XI том 2 ст.56 сырье горца птичьего соответствует требованиям по содержанию общей золы, золы не растворимой в 10% кислоте хлористоводородной, органической, минеральной примеси, содержанию действующих веществ, содержанию частиц, не проходящих сквозь сито с отверстиями размером 7 мм. Но по содержанию влажности (не более 13%), т.е. превышает на 3%, и частиц, проходящих сито с отверстиями размером 0,5 мм (не более 10% - превышает на 3%) не соответствует требованию стандартов. Поэтому в данном случае вся партия сырья отравляются поставщику на рассортировку. После чего может быть подвергнута вторичной приемке, и при положительном результате товароведческого анализа либо направляется в аптечную сеть на реализацию, либо на фармацевтическую фабрику для изготовления экстракционных ЛФ.

Количественное определение (флавоноидов).

Аналитическую пробу сырья измельчают до размера частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 1 мм. Около 1 г (точная навеска) измельченного сырья помещают в колбу со шлифом вместимостью 150 мл, прибавляют 30 мл 70% спирта, колбу присоединяют к обратному холодильнику и нагревают на кипящей водяной бане в течение 30 мин. Затем колбу охлаждают до комнатной температуры под струей холодной воды и фильтруют через бумажный фильтр в мерную колбу вместимостью 100мл. Экстракцию повторяют еще 2 раза указанным выше способом. Объединенные извлечения повторно фильтруют через тот же фильтр в ту же мерную колбу, фильтр промывают 70% спиртом и доводят объем фильтрата тем же спиртом до метки (раствор А). 4 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 2 мл 2% раствора алюминия хлорида в 95% спирте и доводят объем раствора 95% спиртом до метки; через 20 мин измеряют оптическую плотность раствора на спектрофотометре при длине волны 410 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют следующий раствор: 4 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 1 каплю разведенной хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора 95% спиртом до метки.

Содержание суммы флавоноидов в пересчете на авикулярин и абсолютно сухое сырье в процентах (X) вычисляют по формуле:

D х 100 х 100 х 25

Х = ---------------------,

330 х m х (100 - W)

где D - оптическая плотность испытуемого раствора; 330 – удельный показатель поглощения комплекса авикулярина с алюминия хлоридом при 410 нм; m - масса сырья в граммах; W - потеря в массе при высушивании сырья в процентах.

2. В аналитическую лабораторию фармацевтического предприятия поступили ампулы и флаконы с раствором лекарственного вещества, имеющего следующую химическую структуру и не отвечающие требованиям НД по разделу «Описание» - наблюдалось пожелтение раствора.

Приведите русское, латинское и рациональное название лекарственного вещества. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.

Дайте обоснование возможным изменениям лекарственного вещества при изготовлении лекарственной формы.

В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.

Ответ:

Glucose – глюкоза , α-D-глюкопираноза

Физико-химические свойства. Белый мелкокристаллический порошок без запаха, сладкого вкуса. Легко растворима в воде, очень мало или трудно растворима в этаноле, практически нерастворима в эфире и хлороформе. Удельное вращение от +52 до +53⁰ (10-% водный раствор).

Испытания на подлинность.

1. Как многоатомный спирт глюкоза вступает в реакции комплексообразования с меди сульфатом в щелочной среде. Образуется осадок синего цвета:

CuSO₄ + 2NaOH Сu(OH)₂ ↓ + Na₂SO₄

2.Альдегидная группа в молекуле глюкозы обусловливает способность окисляться при взаимодействии с реактивом Фелинга. При этом глюкоза образует кирпично-красный осадок оксида меди (I).

^{Кирпично-красный}

3.К водному раствору глюкозы добавляют тимол и по стенкам пробирки наслаивают кислоту серную концентрированную- на границе раздела фаз образуется малиновое кольцо.

4. ИК-спектроскопия

Количественное определение.

1. Рефрактометрия – определение показателя преломления с помощью рефрактометра.

2. Йодометрия - основан на окислении альдегидной группы щелочными растворами йода до образования натриевой соли глюконовой кислоты:

Количественное определение проводят в щелочной среде (в присутствии NaOH), так как для окисления глюкозы требуется донор кислорода (йод сам по себе не окисляет глюкозу). Титрование возможно как прямым, так и обратным способом.

Если титрование проводят прямым методом, титруют до слабо-жёлтого окрашивания.

Если применяют обратный метод, избыток йода оттитровывают натрия тиосульфатом до обесцвечивания:

I₂ + 2Na₂S₂O₃ 2NaI + Na₂S₄O₆ f = ½ Мэ = M*f T = Mэ*С/1000

3. Фотоколориметрия( с пикриновой кислотой-красное окрашивание).

На стадии термической стерилизации без добавления стабилизатора происходит деструкция глюкозы, раскрытие цикла и образование ациклической молекулы. Далее идет дегидратация, окисление, изомеризация. Раствор глюкозы приобретает желтую или даже бурую окраску.Для медицинского применения использовать нельзя.

3. Аптека получает лекарственные средства, содержащие вещество с приведенной выше структурой, напрямую от химико-фармацевтического предприятия. Какому уровню канала товародвижения это соответствует? Какие другие каналы товародвижения могут быть использованы при дове­дении товаров от производителя до потребителя?

Из каких элементов складывается отпускная цена производителя?

Как в аптеке будет сформирована розничная цена на данные ле­карственные средства?

Ответ:

Логистика-комплекс мероприятий,напрвленный на доведение товара от производителя до конечного потребителя.Выделяют: 1)закупочную логистику(направлена на выбор поставщика,заключение договоров,выбор метода закупки). 2)транспортная логистика-выбор транспортного средства и способа доставки. 3)сбытовая логистика-выбор каналов товародвижения.Производитель и конечный потребитель являются обязательными звеньями канала товародвижения.

Виды каналов:

1. Нулевой канал (прямой). Товар от производителя поступает к конечному потребителю без посредников(производственный отдел аптеки).

2. Косвенный канал-товар поступает конечному потребителю через посредников.

- косвенный одноуровневый (производитель→аптека→потребитель; производитель→стационар→конечный потребитель);

- косвенный 2-х уровневый - 2 посредника-оптовый и розничный (производитель→ поставщик (оптовый)→аптека (розничный)→конечный потребитель).

- косвенный 3-х и т.д. уровневый.

Данное вещество-глюкоза: косвенный одноуровневый канал.

Отпускная цена производителя включает:

- прямые затраты (стоимость ингридиентов, вспомогательных веществ, тары, упаковки);

- косвенные (заработная плата, коммунальные платежи, аренда, охрана, транспорт и т.д.);

- уровень рентабельности (прибыль),

- налог (НДС) и акцизы на спиртосодержащую продукцию.

Розничная цена: глюкоза к списку ЖНВЛП не относится.

В аптеке цена формируется из:

- цены покупки;

- торгового наложения (издержки обращения +уровень рентабельности);

- НДС, акциз.

Торговые надбавки на ЖНВЛП регламентируются органом субъкта регулирующим ценообразование в регионе. Для не ЖНВЛП предельные торговые надбавки не регламентируются.

4. Приведите состав инъекционного раствора указанного вещест­ва. Обоснуйте необходимость стабилизации, объясните механизм. Назовите особенности очистки раствора в промышленных условиях. Предложите варианты стерилизации. При получении антибиотиков в процессе ферментации в питатель­ной среде возможно избыточное или недостаточное содержание указанно­го вещества (см. формулу). Как в этом случае можно оптимизировать условия ферментации для получения максимального количества целевого продукта.

Ответ:

Промышленность выпускает 40% раствор глюкозы для инъекционного введения и 5%,10% для инфузий.

На стадии термической стерилизации без добавления стабилизатора происходит деструкция глюкозы, раскрытие цикла и образование ациклической молекулы. Далее идет дегидратация, окисление, изомеризация. Раствор глюкозы приобретает желтую или даже бурую окраску. Поэтому используют стабилизатор Вейбеля.

Раствор Вейбеля должен быть свеже приготовленным, проанализированным:

натрия хлорид (прокаленный) г.-0,52

раствор хлористоводородной кислоты (8,3%) мл.-0, 44

воды для инъекций л. - до 100 мл.

Добавляют раствора стабилизатора - 5% от объема раствора глюкозы, независимо от концентрации.

Натрия хлорид в стабилизаторе Вейбеля способствует циклизации глюкозы, блокирует альдегидную группу в ациклической активной форме, что препятствует окислению глюкозы. В кислой среде (за счет хлористоводородной кислоты) замедляются процессы окисления глюкозы.

Глюкоза неустойчива и в кислой среде - образуется D-глюконовая кислота и её лактоны в результате их окисления, особенно в процессе стерилизации, образуется 5-оксиметилфурфурол, вызывая пожелтение раствора. Для предотвращения деструкции глюкозы растворы после стерилизации необходимо охлаждать искусственно.

Раствор получают с учетом кристаллизационной воды в глюкозе дводной очисткой активированным углем марки «А», сначала подкисленным хлористоводородной кислотой, после чего раствор фильтруют через полотно (бельтинг, бязь) с использованием нутч- или друк-фильтров. После чего раствор доводят до кипения, вновь добавляют уголь и проводят фильтрацию (так же). К раствору добавляют стабилизатор Вейбеля и фильтруют через фильтр ХНИХФИ. После чего ампулируют и стерилизуют в паровом стерилизаторе при температуре 100-102°С в течение 1часа. Возможно проведение стерильной фильтрации без термической стерилизации.

Известно, что глюкоза - лучший источник углерода и энергии для любых организмов. Однако быстрый катаболизм глюкозы резко снижает биосинтез антибиотиков. «Катаболитная репрессия» - подавление синтеза определенных ферментов продуктами катаболизма глюкозы и других легкоокисляемых соединений. Продукты катаболизма глюкозы подавляют не саму активность ферментов биосинтеза антибиотиков, а синтез этих ферментов. Глюкоза быстро потребляется во время трофофазы (накопление биомассы), и её количество в среде уменьшается. При протекании идиофазы ее потребление замедлено. Таким образом, интенсивному биосинтезу антибиотика способствует значительное уменьшение в среде источников углерода и азота, особенно легко усваиваемых. В этом случае происходит дерепрессия ферментов синтеза антибиотика. Однако выращивание продуцентов с самого начала ферментации на обедненных средах - нецелесообразно, так как незначительное накопление биомассы в течение трофофазы ведет, в конечном счете, и к незначительному накоплению антибиотика малым количеством клеток продуцента.

Медленно утилизирующиеся полисахариды (крахмал и др.) более благоприятны для биосинтеза антибиотиков. Не является репрессором биосинтеза и лактоза. Она также используется медленно: при гидролизе лактозы освобождающаяся глюкоза репрессирует бета-галактозидазу и, таким образом, гидролиз лактозы (и появление в среде глюкозы) замедляется.