1.2.Препарыт ипн, используемые в терапии ябж
Возможность наиболее мощного антисекреторного эффекта при лечении кислотозависимых заболеваний была реализована благодаря сравнительно новому классу лекарственных средств, непосредственно блокирующих Н+,К+-АТФазу - протонную помпу париетальной клетки. Первым препаратом, ингибирующим протонный насос, был омепразол. В настоящее время широко применяются такие препараты, как омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол и рабепразол (Париет).
Рабепразол (Париет) отличается от других ингибиторов протонного насоса более быстрым наступлением стойкого суточного антисекреторного эффекта и как следствие – купирование кислотозависимых симптомов с первого дня приема [34]. Высокая терапевтическая эффективность блокаторов протонного насоса обусловлена выраженной антисекреторной активностью данных препаратов, которая в 2–10 раз превышает таковую у блокаторов Н2–рецепторов гистамина.
Ингибиторы протонного насоса обладают общими для всех препаратов чертами:
похожий механизм действия, главным звеном которого является блокирование Н+/К±АТФазы;
быстрое всасывание в двенадцатиперстной и других отделах тонкой кишки;
неустойчивость к воздействию кислого содержимого желудка;
высокие уровни активации в кислой среде;
короткий период полувыведения (T1/2): не более 1 — 1,7 часа (который может быть несколько больше при почечной недостаточности);
увеличение эффективности некоторых неустойчивых в кислой среде препаратов за счёт подъёма уровня рН в желудке;
риск осложнений после лечения ИПП у беременных, а также у родившихся у них детей;
врождённая или приобретённая резистентность к препаратам у части (до 10 %) пациентов;
около 3 — 10 % пациентов имеют те или иные генетические особенности, которые сказываются на эффективности препарата, времени полувыделения, скорости метаболизма и других. важных для излечения, характеристиках.
Ингибиторы протонной помпы являются производными бензимидазола. Они отличаются друг от друга структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных представителей этого класса одинаков, различия относятся, в основном, к фармакокинетике и фармакодинамике. Механизм действия ингибиторов протонной помпы.
Ингибиторы протонной помпы, после прохождения желудка, попадают в тонкую кишку, где растворяются, после чего по кровотоку поступают вначале в печень, а затем проникают через мембрану в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где концентрируются в секреторных канальцах. Здесь, при кислом значении рН, ингибиторы протонного насоса активируются и превращаются в тетрациклический
|
|
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Абсорбция и распределение.
После приема внутрь всасывание ингибитора протонной помпы происходит в тонкой кишке , и препарат попадает в кровоток. Он транспортируется к месту действия - париетальной клетке слизистой оболочки желудка и путем диффузии накапливается в просвете секреторных канальцев. Там происходит переход в активную форму - сульфенамид, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и блокирование этого фермента. Ингибиторы протонной помпы распределяются, главным образом, внеклеточно и имеют небольшой объем распределения. Принципиальным свойством этого класса лекарственных препаратов является избирательное накопление в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки. Заряженные (протонированные) формы замещенных бензимидазолов проникают через биологические мембраны хуже, чем незаряженные, поэтому они концентрируются там, где рН ниже рК.
Антисекреторный эффект
Антисекреторная активность ИПН определяется: 1. количеством молекул активной (H + ,K + )-АТФазы, скоростью их обновления; 2. площадью под кривой зависимости концентрации в крови от времени которая в свою очередь зависит от биодоступности и дозы препарата. При однократном приеме ИПП наблюдается дозозависимое угнетение желудочной секреции. При повторном приеме ИПП происходит нарастание антисекреторного эффекта в течение четырех дней со стабилизацией на пятый день. При этом наблюдается существенное повышение внутрижелудочного pH на протяжении суток. ИПП превосходят по силе и продолжительности антисекреторного эффекта блокаторы H 2 -рецепторов гистамина.
На данный момент применяются 5 препаратов-ингибиторов протонной помпы:
омепразол;
ланзопразол;
пантопразоп;
рабепразоп;
эзомепразол.
Сравнительная характеристика препаратов. Омепразол, пантопразол и ланзопразол различаются между собой по химической структуре, биодоступности, периоду полураспада и т. д., однако результаты их клинического применения оказываются почти идентичными. Минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола - 0,78-6,25 мг/л, пантопразола - 128 мг/л. Лечебные режимы с ланзопразолом обеспечивают более раннее наступление клинической ремиссии в сравнении с омепразолом. Частота рецидивирования пептических язв после лечения ланзопразолом составляет 55-62%, пантопразолом - 55%, омепразолом - 41%. В настоящее время для длительной поддерживающей терапии разрешены только омепразол и ланзопразол. Длительное использование (более 5,5 лет) омепразола у пациентов не приводит к развитию неопластических изменений. У больных язвенной болезнью, получавших поддерживающую терапию пантопразолом в дозе 40-80 мг ежедневно более 3 лет, отмечалось незначительное и статистически незначимое увеличение количества ECL-клеток. В отличие от омепразола и ланзопразола, пантопразол значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р-450.Прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол - независимо от приема пищи. Лекарственное взаимодействие. Омепразол и его стереоизомер эзомепразол может несколько замедлять выведение лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью системы цитохрома Р450 (диазепама, варфарина, фенитоина). Абсорбция кетаконазола и итраконазола может снижаться при совместном приеме с омепрозолом и эзомепразолом. Метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина и других препаратов не нарушается. При применении рабепразола может снижаться всасывание кетоконазола и возрастать всасывание дигоксина. Лансопразол повышает клиренс теофиллина при пероральном приеме. Побочные эффекты. Побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии: чаще всего встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, утомляемость, головокружение, и со стороны желудочно–кишечного, такие как тракта диарея или запоры. В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описана возможность возникновения нарушений зрения и слуха. Побочные эффекты, наблюдающиеся при длительном приеме препаратов группы омепразола, лансопразола и пантопразола: гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка, прогрессия явлений атрофического гастрита (но риск малигнезации не повышается); при длительном применении больших доз ингибиторов протонной помпы отмечено снижение уровня всасывания витамина В12. Одним из неприятных побочных эффектов при длительном приеме ингибиторов протонного насоса является появление у некоторых больных метеоризма, проявляющегося значительным вздутием живота и непроизвольным отхождением газов через анус в непредвиденных ситуациях (в транспорте, на работе во время служебных заседаний и т.п.), что существенно ухудшает качество жизни пациентов. На фоне длительного приема ингибиторов протонного насоса у некоторых больных пожилого и старческого возраста отмечается значительное ухудшение зрения. Для ингибиторов протонного насоса, как и для антагонистов Н2-рецепторов характерен «синдром отмены», больше выраженный при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг. Дозы и применение омепразола . Внутрь: При язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и рефлюкс-эзофагите - 20 мг 1 раз в день (при необходимости - 40 мг). При язве двенадцатиперстной кишки курс лечения 2-4 недели, при язве желудка и рефлюкс-эзофагите - 4-8 недель. Для профилактики язвенной болезни - по 20 мг 1 раз в сутки. При синдроме Золлингера-Эллисона: начальная доза - 20-60 мг в сутки, при необходимости до 120 мг/сут (суточную дозу выше 80 мг следует делить на два приема) на протяжении 2-8 недель. Уровень секреции в желудке должен быть у нерезецированных больных до 10 ммоль HCl/ч, у резецированных - до 5 ммоль HCl/ч. В комбинированной эрадикационной антихеликобактерной терапии при пептической язве - омепразол 20 мг в течение 7 дней. Внутривенно: 1 раз в день. Субстанцию (40 мг) растворяют в 100 мл физиологического раствора или 5% раствора декстрозы и вводят в течение 20-30 минут после разведения. Инфузия должна быть завершена за 12 часов, если растворитель - физиологический раствор, и в течение 6 часов, при растворении в декстрозе. Обычно бывает достаточным проведение инфузий на протяжении 2-5 дней, после чего больной может быть переведен на пероральный прием препарата. Дозы и применение ланзопразола . Внутрь: Неязвенная диспепсия: 15-30 мг в сутки в течение 2-4 недель. Язва желудка: 30-60 мг в сутки в течение 4-8 недель. Эрозивно-язвенный эзофагит: 30-60 мг в сутки в течение 4-8 недель. Рефлюкс-эзофагит: 30 мг в сутки в течение 4 недель. Синдром Золлингера-Эллисона: индивидуально подбирается доза, обеспечивающая базальную кислотопродукцию ниже 10 ммоль/ч. В комбинированной эрадикационной антихеликобактерной терапии: по 30 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Дозы и применение пантопразола . Внутрь: Монотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - обычно 40 мг/сутки, возможно (увеличение дозы) до 80 мг/сутки (особенно при эрозивных и язвенных формах рефлюкс-эзофагита). Продолжительность курса при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки - 14 дней (иногда еще до 2 недель), при язвенной болезни желудка и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - 4 недели (в отдельных случаях в течение еще до 4 недель). В комбинированной эрадикационной антихеликобактерной терапии пантопразол применяется по 40 мг 2 раза в сутки (перед завтраком и перед ужином или во время еды, не разжевывая и не разрушая целостности таблетки, запивая жидкостью). Дозы и применение рабепразола : Внутрь по 20 мг 1 раз в сутки; при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения - в течение 4–6 недель, при необходимости - до 12 недель; при рефлюкс-эзофагите: 4–8 недель, в дальнейшем возможна поддерживающая терапия: 10–20 мг 1 раз в сутки; при синдроме Золлингера-Эллисона дозу подбирают индивидуально. В составе эрадикационной антихеликобактерной терапии рабепразол применяют с использованием соответствующих комбинаций антибиотиков в течение 7 дней. Дозы и применение эзомепразола . Внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая жидкостью. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита: по 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель. Рекомендуется дополнительный 4-недельный курс лечения в тех случаях, когда после первого курса излечение эзофагита не наступает или симптомы остаются. Профилактика рецидивов у пациентов с излеченным эзофагитом: по 20 мг 1 раз в сутки. Симптоматическое лечение ГЭРБ: 20 мг 1 раз в сутки - пациентам без эзофагита. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента. В комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori, лечение язвы 12-перстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, профилактика рецидива пептических язв у пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori: эзомепразол применяется в дозе 20 мг в течение 7 дней. Пациентам с почечной недостаточностью и для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности доза не должна превышать 20 мг/сут.
1.3 Ингибиторы протонной помпы в схемах эрадикации Helicobacter pylori
Уничтожение (эрадикация) Helicobacter pylori — название стандартных лечебных режимов, направленных на полное уничтожение Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка с целью обеспечить благоприятные условия для заживления язв и других повреждений слизистой.
Приемлемой схемой эрадикации Helicobacter pylori (Hp) считается лечебный режим, обеспечивающий не менее чем 80 % эффективно подтверждённого повторным обследованием излечения от хеликобактерной инфекции и заживления язвы или гастрита, имеющий продолжительность не более 14 суток и обладающий приемлемо низкой токсичностью (побочные эффекты должны развиваться не более чем у 10-15 % больных и в большинстве случаев не быть столь серьёзными, чтобы требовать досрочного прекращения лечения).
Идеальной эрадикационной терапией можно считать терапию, отвечающую следующим требованиям:
Постоянно высокий уровень эрадикации Hр
Простой режим приема (удобство)
Низкая частота побочных эффектов
Экономичность
Минимальное влияние резистентных штаммов на частоту эрадикации
Эффективное воздействие на язвенный процесс.
Ингибиторы протоновой помпы применяются во всех схемах эрадикационной терапии.