Лекции / Лекция 30 - Противогрибковые средства. Противовирусные средства

Лекции по Фармакологии на весенний семестр

Лекция № 30:

Противогрибковые средства

Грибы:

• совершенные (вызывают дерматомикозы)

• несовершенные

Микозы:

• системные (глубокие)

• поверхностные

1. поверхностные заболевания слизистой ЖКТ, полых органов

2. дерматомикозы

Классификация:

средства для лечения системных микозов	амфотерицин B фторцитозин кетоконазол флуконазол
средства для лечения поверхностных микозов	миконазол клоритримазол эконазол нистатин		лечение кандидомикозов (несовершенные грибы)
	тербинафин (ламизил) гризеофульвин		лечение дерматомикозов

Амфотерицин B

• антибиотик

• наиболее токсичен из всех антибиотиков

• спектр: histopl, caps, criptococcus leoformans, coccidioides immitis, asp, blastomyces derm

• характер действия фунгицидный для растущих грибов, фунгистатический для зрелых грибов

Механизм действия

• обладает сродством к стерольным элементам (эргостеролы выстилают поры клеточной стенки гриба)→соединяется с ними→максимально раскрываются поры→развивается “ионный бум”→потеря K⁺ и других низкомолекулярных соединений клеткой

• вводится внутривенно

• не проникает через ГЭБ, если нет грибкового поражения головного мозга

• часто сочетают с синтетическими препаратами более узкого спектра действия

Побочные эффекты:

• токсическое действие на стероловые элементы эритроцитов

• лихорадка (в 98-99%)

• нарушение функции почек (в 86%)

• артериальная гипертензия

• гипогликемия

• анемия

• неврологические нарушения

• анафилактический шок

Фторцитореном

• пролекарство

• механизм действия: фторцитозин→5-F-уридиловая кислота→5-F-дезоксиуридиловая кислота→угнетение тимидилсинтетазы→уменьшение синтеза ДНК

Побочные эффекты:

• гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения)

• диспепсия (тошнота, диарея)

• нарушение функции печени

Кетоконазол (низорал)

Механизм действия

• действует на aspergillus

• менее токсичен по сравнению с другими препаратами

Побочные эффекты:

• аллергия

• эндокринные нарушения (снижение выработки половых гормонов)

• нарушение функции печени

Нистатин

• применяется только местно

• можно применять внутрь - не всасывается

• существуют формы в мазях, аэрозолях

• действует на candida albicans

• механизм действия и структура примерно как у амфотерицина B

• применяется для снижения дисбактериоза при антибиотикотерапии

Клотримазол

• используется при терапии вульвовагинтов, молочницы

Гризеофульвин

• вводится внутрь

• накапливается в кератообразующих слоях кожи (перед эффектом должно пройти длительное время)

• характер действия-фунгицидный

• спектр: эпидермофиты, микроспоры, трихофитии

• механизм: нарушение микротрубочного аппарата→снижение синтеза РНК

Побочные эффекты:

• аллергия, фотосенсибилизация

• головная боль (проникает в ЦНС→вызывает спутанность сознания)

• тошнота

• нарушение функции печени (индуктор СМО→повышение инактивации других ЛВ)

• время лечения онихомикозов – 78 недель

Тербинафин (ламизил)

*механизм:

• лечение онихомикозов – 12 недель

• действует на Candida при местном применении

Побочные эффекты:

• аллергия

• тошнота, анорексия, диарея

Миконазол

• применяется местно, системное применение не рекомендуется

Противовирусные средства.

Амантадин (мидантан)

• противопаркинсоническое и противовирусное ЛВ

Ремантадин

• снижение побочных эффектов в отношении ЦНС, характерные для амантадина

• средство профилактики гриппа (в 24-48 ч после контакта с вирусом A II гонконг)

Механизм:

• торможение адгезии вирусных частиц на клетках

• ингибирующее действие на белок M₂ – ионный канал

Ацикловир

• пролекарство

• механизм: трансформация до моно- и дифосфтов с помощью систем вирусов→трифосфат→блок ДНК-полимеразы→снижение синтеза ДНК вирусов, на ДНК хозяина действует значительно меньше, т.к. энергичнее фосфорилируется в зараженных вирусом клетках

• применение: вирус простого и опоясывающего герпеса (у цитомегаловируса нет тимидинкиназы, необходимой для трансформации ЛВ в монофосфат, неэффективен в отношении цитомегаловируса)

Препараты выбора при лечении цитомегаловирусной инфекции:

Ганцикловир

• Механизм действия похож на ацикловир, но нет необходимости в тимидинкиназе

Фоскарнет

• препарат резерва

• более токсичен, нефротоксичен

Рибовирин

• блокатор РНК-полимеразы

• действует на вирус гриппа A, B

Идоксуридин

• механизм: блок тимидинсинтетазы→снижение репликации ви русной ДНК

• применяется местно (в глаза)

• используется при инфекциях конъюнктивы

Оксолин

• препарат выбора при остроконечных кондиломах

• применяется местно в мазях

Зидовудин (азидотимидин)

• механизм: блок вирусной ревертазы

Применение

• у больных СПИДом – снижение оппортунистической инфекции (а для лечения пневмоцистной пневмонии – бактрим)

• у носителей ВИЧ – задержка развития СПИДа на года

• снижение риска инфицирования плод

Отрицательные черты:

• угнетают систему крови

Ставудин, диданозин

• механизм аналогичен

• быстро возникает устойчивость, замедление возникновения устойчивости при комбинации с ингибиторами ревертазы и протеаз

Отрицательные черты:

• диданозин может вызывать нейропатии

Ингибиторы ВИЧ-протеаз:

Саквиновир

• профилактика и продление жизни 1-3 года

Действующие сочетания:

• зидовудин+диданозин (ставудин)+сакиновир

ИФН – слабые противовирусные ЛВ

Стимуляторы синтеза ИФН в организме:

арбидол
амиксин полудан (применяют в офтальмологии)		повышение Tхелперной и NK-активности