29. Химотерапевтические препараты.

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ используют для лечения инфекционных заболеваний химическими веществами природного, синтетического и полусинтетического происхождения.

Требования к химпрепаратам:

химиотерапевтические вещества должны действовать 1) этиотропно, а 2) не органотропно. Безвредность препаратов устанавливается с помощью химиотерапевтического индекса (ХТИ) - отношение минимальной терапевтической дозы к максимальной переносимой дозе. Это отношение должно быть меньше 1.

Если ХТИ больше 1, то препарат применять нельзя, т.к. он будет оказывать токсическое действие на макроорганизм.

Кроме этих двух требований химиопрепараты 3) должны хорошо растворяться и сохранять свою активность в нормальных и патологических жидкостях организма, 4) хорошо всасываться, 5) относительно медленно выводится из организма и разрушаться в нем,

6) долго сохранять свою активность при хранении, 7) быть дешевым, 8) возможно медленнее обусловливать селекцию устойчивых форм возбудителей.

В основе химиотерапевтического эффекта лежат: 1) непосредственное воздействие препарата на возбудителя. Причем 1 фа­за - фаза фиксации препарата клетками чувствительного организма.

2) действие препарата на биохимические процессы возбудителя. В этом процессе возможны 2 варианта:

а) непосредственное повреждение жизненно-важных структур клетки. b) Нарушение биохимических процессов в организме возбудителя без повреждения соответствующих структур.

Различают: а) бактериостатическое действие - прекращается размножение за счет нарушения биохимических процессов в клетке /тетрациклин, левомицетин, макролиды (эритромицин)/; б) бактерицидное действие - гибель клетки /пенициллин, стрептомицин, цефалоспорины/; в) бактериолитическое - лизоцим - вызывает лизис клетки.

Выделяют следующие основные группы химиопрепаратов:

1) антибиотики - химиотерапевтические вещества природного, синтетического и полусинтетического происхождения;

2) сульфаниламиды - норсульфазол, фталазол, сульфадиметоксин, сульфапиридазин, уросульфан - применяются в урологи­ческой практике: бактрим (смесь сульфаметоксазола и триметоприма) - оказывает бактерицидное действие;

3) нитрофураны (фурагин, фуразолидон) нарушают биосинтетические процессы в клетке. К нитрофуранам медленно развивается лекарственная устойчивость;

4) препараты мышьяка, висмута, сурьмы, ртути, хинина;

5) синтетические антиметаболиты (тиоурацил);

6) противотуберкулезные средства (ПАСК6фтивазид);

7) противовирусные (ремантадин, иодоксиуредин);

8) противоопухолевые (актиномицин, оливомицин;

9) производные оксихинолинов - 5НОК;

10) производные нафтиридина - налидиксовая кислота;

11) производные тиосемикарбозона - фарингосепт.

30.Антибиотики

Применяющиеся в настоящее время антибиотики классифицируют 1) по источникам их выделения, 2) по способам получения, 3) спектру и молекулярному механизму действия, 4) химической структуре, 5) клиническому использованию.

Основными источниками получения антибиотиков являются грибы, актиномицеты, почвенные бактерии.

I. Из грибов рода пенициллиум получают пенициллин, гризеофульвин, а из грибов рода Cephalosporium - цефалоспорины.

II. Почвенные бактерии продуцируют грамицидин, полимиксидин. Наибольшее количество антибиотиков выделено из актиномицетов.

III. Из актиномицетов получено более 500, применяется около 20.

К ним относятся:

1) аминогликозиды - неомицин, канамицин, стрептомицин, гентамицин;

2) макролиды - эритромицин, олеандомицин, линкомицин;

3) тетрациклин;

4) полиены - нистатин, леворин, амфитерицин Б;

3. рифампицины;

6) противоопухолевые - актиномицин;

IV. Антибиотики животного происхождения. Клетки животных продуцируют лизоцим, экмолин, интерферон.

Лизоцим впервые обнаружен в слезной жидкости и слюне. В настоящее время получают из белка куриных яиц. Лизоцим оказывает бактериолитическое действие на некоторые Грам+ бактерии.

Человеческий альфа-интерферон - это гликопротеид, получают из лейкоцитов человека, лимфобластов.

Бетта интерферон получают из фибробластов. Гамма интерферон вырабатывается иммунокомпетентными Т-клетками.

Интерферон подавляет репродукцию вирусов, нормальных и злока­чественных клеток опухолей, оказывает антимутагенное действие.

IY. Из растений получают фитонциды (из лука, чеснока и др.).

Известны следующие механизмы действия химиопрепаратов на микроорганизмы:

1) нарушают синтез веществ клеточной стенки, приводят к осмотическому шоку - клетка переходит в состояние сферопласта, протопласта и гибнет (пенициллин, цефалоспорины, ванкомицин);

2) нарушат проницаемость клеточной мембраны (полимиксин, нистатин, амфотерицин Б. ЦПМ - теряет свойство избирательной проницаемости;

3) подавляют синтез белка на уровне рибосом. В результате ингибирования трансляции или транскрипции генетической информации (тетрациклин 50S, рибосомы 70S, аминогликозиды 30S, макролиды);

4) угнетают синтез нуклеиновых кислот в клетках (налидиксовая кислота, рифампицин).

По спектру действия антибиотики делятся на препараты:

1) Узкого спектра - действуют только на Грам+ или на Грам- (пенициллин, полиены),

2) широкого спектра - действуют и на Грам+ и на Грам- (цефалоспорины 3 поколения, тетерациклины, левомицетин, макролиды, ри­фампицин).

Методы для определения чувствительности микробов к антибиотикам :

1) метод диффузии в агаре с применением стандартных бумажных дисков - качественный метод. На чашку с МПА засевают выделенную культуру сплошным газоном, на поверхность накладывают диски, пропитанные стандартными дозами антибиотиков.

Через сутки после инкубации в термостате, оценивают результаты по диаметрам зон отсутствия роста. При зоне диаметром до 10мм - штамм считают устойчивым, 11-15мм - малочувствительным, 16-25мм - чувствительным, более 26 - высокочувствительным.

2) метод серийных разведений в агаре или в бульоне. Готовят серийные разведения антибиотиков, учитывая и ту концентрацию, которую можно создать в организме. Засевают выделенную культуру и после инкубации в термостате определяют последнее разведение, где отсутствует рост. Это оценивают как минимальную концентрацию, подавляющую рост данного микроба, сравнивают ее с той концентрацией, которую можно создать в организме.

К недостаткам химиотерапии относят появление лекарственной устойчивости.

Различают следующие виды лекарственной устойчивости:

1. Природная или видовая лекарственная устойчивость определяется свойствами микроба и препарата (бактерии устойчивы к противогрибковым препаратам).

2. Приобретенная лекарственная устойчивость может быть - фенотипическая и генотипическая (хромосомная и экстахромосомная).

1. Фенотипическая - это временное изменение каких-то структур, свойств микробов, которые затем исчезают. Например, нестабильные L-формы, возникающие под влиянием пеницилина.

Генотипическая хромосомная лекарственная устойчивость может возникать в результате мутаций в хромосомных генах, контролирующих синтез компонентов клеточной стенки, ЦПМ, рибосомных и транспортных белков нуклеиновых кислот, т.е. изменяется мишень и микробная клетка становится неуязвимой для антибиотика.

Экстрахромосомная лекарственная устойчивость связана с переносом R-плазмиды, что возможно при различных видах генетических рекомбинаций (трансдукции, конъюгации, т.е. обмене короткими участками ДНК между двумя разными плазмидами или плазмидой и бактериальной клеткой). С плазмидами может быть связана множественная лекарственная устойчивочть к 2,3,4,5 и более ан­тибиотикам.

Биохимические механизмы плазмидной резистентности связаны с образованием ферментов, инактивирующих антибиотики. Например, Бетта лактамаза - пенициллиназа -инактивирует пенициллин.

Пути преодоления лекарственной устойчивости у бактерий.

1. Строгое соблюдение правил асептики и антисептики с регулярным проведением санитарно-гигиенических мероприятий.

2. Применение препаратов в достаточной дозе, позволяющей создать постоянную концентрацию в организме.

3. Применение антибиотиков с различным спектром действия.

4. Лечение больного под контролем антибиограммы.

5. Смена и рациональное комбинирование лекарственных веществ (антибиотик+протеолитические ферменты).

6. Применение некоторых препаратов лишь по строгим показаниям (антибиотики резерва).