5.Белки теплового шока

При воздействии на микробные и эукариотические клетки неблагоприятных стрессовых факторов - повышенной температуры, голодания, токсинов, тяжелых металлов, вирусов, в них формируют­ся защитные белки. Они получили название белков теплового шока , так как они были впервые обнаружены при тепловом воздействии на клетки.В результате повышаются термоустойчивость и резистентность клеток за счет за­щиты и коррекции поврежденных стрессом клеточных белков

Помимо поддержания резистент­ности клеток к шоковым воздействиям БТШ принимают участие в эндоцитозе вирусных частиц, процессинге антигенов, входят в состав некоторых рецепторных комплексов (стероидные рецепторы).

Нормальная микрофлора человека

Нормальная микрофлора человека играет важ­ную роль в защите организма от патогенных микроорганизмов. Пред­ставители нормальной микрофлоры участвуют в неспецифической за­щите заселенных ими участков желудочно-кишечного, дыхательного, мочеполового трактов, кожных покровов.

Обитающие в определенных биотопах микроорганизмы препятствуют адгезии и колонизации поверхностей тела патогенными микро­организмами. Защитное действие нормальной микрофлоры может быть обусловлено конкуренцией за питательные вещества, изменением рН среды, продукцией колицинов и других активных факторов, препятству­ющих внедрению и размножению патогенных микроорганизмов.

Нормальная микрофлора способствует созреванию иммунной системы и поддержанию ее в состоянии высокой функциональной ак­тивности, так как компоненты микробной клетки неспецифически стимулируют клетки иммунной системы. Существенная защитная и иммуностимулирующая роль нормальной микрофлоры выявляется тогда, когда гнотобионты (животные, выращенные в стерильных условиях) погибают после инфицирования непатогенными микроба­ми. Лечение антибиотиками, при котором меняется состав нормаль­ной микрофлоры, а иногда происходит полное ее исчезновение, вы­зывает тяжелые дисбактериозы , существенно ослож­няющие заболевание. В случаях нарушения состава биотопов или при существенном снижении естественной иммунной защиты организма заболевания могут вызвать и представители нормальной микрофло­ры организма.

Специфическая резистентность ( адаптивный иммунитет )

Осуществляется специализированной системой - иммунной системой, назначение которой состоит в защите организма от биологической агрессии - внешней (инфекции) и внутренней (опухоли).

Иммунная защита от биологической агрессии достигается триадой реакций, включающей :

- распознание чужеродных и измененных собственных макромолекул (антигенов -АГ);

- удаление из организма антигенов и несущих их клеток - элиминация;

- запоминание контакта с конкретными антигенами –формирование иммунологической памяти.

Иммунная система — комплекс органов и тканей, содержащих иммунокомпетентные клетки и обеспечивающая антигенную индивидуальность и однородность организма путём обнаружения и, как правило, деструкции и элиминации из него чужеродного АГ. Иммунная система состоит из центральных и периферических органов.

К центральным (первичным) органам относят костный мозг и вилочковую железу. В них происходит антигеннезависимое деление и созревание лимфоцитов, которые впоследствии мигрируют в периферические органы иммунной системы.

К периферическим (вторичным) органам относят селезёнку, лимфатические узлы, миндалины, лимфоидные элементы ряда слизистых оболочек. В этих органах происходят как антигеннезависимая, так и антигензависимая пролиферация и дифференцировка лимфоцитов. Как правило, зрелые лимфоциты впервые контактируют с АГ именно в периферических лимфоидных органах.

Заселение периферических органов иммунной системы T‑ и B-лимфоцитами, поступающими из центральных органов иммунной системы, происходит не хаотически. Каждая популяция лимфоцитов мигрирует из кровеносных сосудов в определённые лимфоидные органы и даже в различные их регионы. Так, B-лимфоциты преобладают в селезёнке (в её красной пульпе, а также по периферии белой) и пейеровой бляшке кишечника (в центрах фолликулов), а T-лимфоциты — в лимфатических узлах (в глубоких слоях их коркового вещества и в перифолликулярном пространстве).

В организме здорового человека в процессе лимфопоэза образуется более 10⁹ разновидностей однородных клонов лимфоцитов. При этом каждый клон экспрессирует только один вид специфического антигенсвязывающего рецептора. Большинство лимфоцитов периферических органов иммунной системы не закрепляются в них навсегда. Они постоянно циркулируют с кровью и лимфой как между различными лимфоидными органами, так и во всех других органах и тканях организма. Такие лимфоциты получили название рециркулирующих.

Биологический смысл рециркуляции T‑ и B-лимфоцитов:

- осуществление постоянного надзора за антигенными структурами организма;

- реализация межклеточных взаимодействий (кооперация) лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов, что необходимо для развития и регуляции иммунных реакций.

Иммунокомпетентные клетки

К иммунокомпетентным клеткам относятся T- и B-лимфоциты, NK-клетки и антигенпредставляющие клетки.

Т-лимфоциты развиваются в тимусе из клеток-предшественниц. В-лимфоциты дифференцируются в печени плода и костном мозге взрослого организма. NK-клетки образуются из предшественников лимфоидных клеток в костном мозге. Лимфоциты, как и другие лейкоциты, на своей поверхности экспрессируют большое количество различных молекул, по которым при помощи моноклональных АТ идентифицируют их принадлежность к конкретной клеточной популяции. Чаще всего с этой целью выявляют дифференцировочные антигены (CD- claster differentiation), являющиеся специфичными клеточными маркёрами.

B-лимфоциты

Эта субсистема образована различными клонами B-лимфоцитов. Название субсистемы отражает то обстоятельство, что лимфоциты, представляющие её, формируются у птиц в сумке (bursa) Фабрициуса (впервые B-лимфоциты были выявлены в лимфоидных органах птиц). У человека подобной бурсы нет, B-лимфоциты созревают в костном мозге, а также, возможно, в пейеровых бляшках, миндалинах, определённых зонах селезёнки и лимфоузлов. B-лимфоциты берут начало от стволовых кроветворных клеток костного мозга. B-лимфоциты обеспечивают реализацию эффекторного звена гуморального иммунного ответа.

В мембране B-лимфоцита присутствует рецептор АГ - мономер IgM. Из красного костного мозга B-лимфоциты мигрируют в тимус-независимые зоны лимфоидных органов. Продолжительность жизни большинства B-лимфоцитов не превышает десяти дней, если они не активируются АГ. Зрелые В-лимфоциты (плазматические клетки) вырабатывают антитела(АТ)-иммуноглобулины(Ig ) всех известных классов. CD19, CD20 и CD22 — основные маркёры, используемые для идентификации B-клеток.В процессе формирования B-клеток выделяют антигеннезависимую и антигензависимую стадии.

Антигеннезависимая стадия созревания B-лимфоцитов происходит под контролем локальных клеточных и гуморальных сигналов от микроокружения пре‑B-лимфоцитов и не определяется контактом с АГ. На этой стадии происходит формирование отдельных пулов генов, кодирующих синтез Ig, а также экспрессия этих генов. Однако, на цитолемме пре‑B-клеток ещё нет поверхностных рецепторов - Ig, компоненты последних находятся в цитоплазме.

Образование B-лимфоцитов из пре‑B-лимфоцитов сопровождается появлением на их поверхности первичных Ig, способных взаимодействовать с АГ. Только на этом этапе B-лимфоциты попадают в кровоток и заселяют периферические лимфоидные органы. Сформировавшиеся молодые B-клетки накапливаются в основном в селезёнке, а более зрелые — в лимфатических узлах.

Антигензависимая стадия развития B-лимфоцитов начинается с момента контакта этих клеток с АГ (в том числе - аллергеном). В результате происходит активация B-лимфоцитов, протекающая в два этапа: пролиферации и дифференцировки.

Пролиферация B-лимфоцитов обеспечивает два важных процесса:

1.Увеличение числа клеток, дифференцирующихся в плазматические клетки, продуцирующие АТ (Ig);по мере созревания B-клеток и их превращения в плазматические клетки происходит интенсивное развитие белоксинтезирующего аппарата, комплекса Гольджи и исчезновение поверхностных первичных Ig. Вместо них продуцируются уже секретируемые (т.е. выделяемые в биологические жидкости - плазму крови, лимфу, СМЖ и др.) антигенспецифические АТ.Каждая плазматическая клетка способна секретировать большое количество Ig-несколько тысяч молекул в секунду. Процессы деления и специализации B-клетки осуществляются не только под влиянием АГ, но и при обязательном участии T-лимфоцитов‑хелперов, а также выделяемых ими и фагоцитами цитокинов-факторов роста и дифференцировки.

2.Образование В-лимфоцитов иммунологической памяти. Эти клоны B-клеток представляют собой долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об АГ. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым АГ. В этом случае B-лимфоциты памяти (при обязательном участии T-клеток‑хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических АТ, взаимодействующих с чужеродным АГ, и развитие эффективного иммунного ответа или аллергической реакции.

T-лимфоциты

Субсистема T-лимфоцитов представлена различными клонами T-лимфоцитов. Их пролиферация и дифференцировка происходит под контролем вилочковой железы. В связи с этим их обозначают как T-клетки,или тимус‑зависимые лимфоциты. T-клетки, как и B-лимфоциты, развиваются из стволовых кроветворных клеток костного мозга. Отсюда в виде клеток-предшественниц T-лимфоциты попадают с кровью в тимус, где происходит их антигеннезависимое созревание, сопровождающееся экспрессией на цитолемме специфических (у каждого лимфоцита своего) рецепторов.

Т‑лимфоциты ответственны за реализацию клеточного звена иммунного ответа, а также участвуют в регуляции гуморального иммунного ответа.

Т-клетки состоят из функциональных подтипов CD4⁺ и CD8⁺.

Т‑хелперы (Th) — CD4⁺ Т-клетки. При активации синтезируют и секретируют цитокины (ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, ɤ‑ИФН). В ходе иммунного ответа взаимодействуют с молекулами MHC класса II.

Цитотоксические T-лимфоциты (Tk) — CD8⁺ Т-клетки, уничтожают инфицированные вирусом, опухолевые и чужеродные клетки при помощи цитолитического белка — перфорина. Взаимодействуют с молекулой MHC класса I плазматической мембраны клетки–мишени.

T‑супрессоры (Ts) — представители CD8⁺ Т-клеток — регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность Th клеток; предотвращают развитие аутоагрессивных иммунных реакций; защищают организм от нежелательных последствий иммунной реакции, от чрезмерного воспаления и аутоагрессии.

NK-клетки

NK-клетки (МНС‑нерестригированные киллеры, естественные киллеры) составляют до 15% всех лимфоцитов крови. Они не имеют поверхностных детерминант, характерных для T- и B-лимфоцитов, не имеют рецептора Т-лимфоцитов. В типичных NK-клетках экспрессируются дифференцировочные АГ CD2, СD7, CD56 и CD16 (рецептор Fc‑фрагмента IgG). В плазматической мембране активированных NK-клеток появляется гликопротеин CD69. NK-клетки распознают и уничтожают опухолевые и вирус-инфицированные клетки. Механизм распознавания неясен. Существует представление о наличии поверхностноклеточных молекул, защищающих клетки организма от цитотоксического действия NK-клеток. Примером служит продукт гена HLA‑C. Распознавание рецептором NK-клетки этой молекулы тормозит цитотоксическую активность NK-клеток и таким образом защищает клетку, экспрессирующую HLA‑C. Модификация продукта гена HLA‑C вирусами или связанными с опухолью молекулами приводит к уничтожению этой клетки NK-клеткой. NK-клетки, располагая рецептором IgG (CD16), способны также взаимодействовать с клетками, окружёнными молекулами IgG, и уничтожать их (феномен АТ‑зависимой цитотоксичности). Активированные NK-клетки выделяют ɤ‑ИФН, ИЛ1. При активации (например, под влиянием ИЛ2) NK-клетки приобретают способность к пролиферации. Функция NK-клеток нарушена при синдроме Шедьяка–Хигаси. Дефект NK-клеток — причина хронических инфекций.

В отличие от цитотоксических T‑лимфоцитов, способность NK-клеток к цитолизу не связана с необходимостью распознавания молекул MHC на поверхности мишени. NK-клетки уничтожают клетку-мишень не путём фагоцитоза, а (после установления с ней прямого контакта) при помощи перфорина.

NK-клетки, наряду с макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами, участвуют также и в АТ-зависимом клеточно-опосредованном цитолизе. Для этого NK-клетки экспрессируют на своей поверхности рецептор Fc‑фрагмента IgG (CD16). Fc‑фрагмент этих АТ взаимодействует с рецептором Fc‑фрагмента, встроенным в плазматическую мембрану NK-клетки.

Антигенпредставляющие клетки

Антигенпредставляющие клетки (АПК) присутствуют преимущественно в коже, лимфатических узлах, селезёнке и тимусе.К ним относятся макрофаги, дендритные клетки, фолликулярные отростчатые клетки лимфоузлов и селезёнки, клетки Лангерханса, М‑клетки в лимфатических фолликулах пищеварительного тракта, эпителиальные клетки вилочковой железы.

Эти клетки захватывают, перерабатывают и представляют АГ (эпитоп) на своей поверхности другим иммунокомпетентным клеткам, вырабатывают ИЛ1 и другие цитокины, секретируют простагландин E₂ (PGE₂), угнетающий иммунный ответ.

Дендритные клетки происходят из костного мозга и образуют популяцию долгоживущих клеток, которые запускают и модулируют иммунный ответ. В костном мозге их предшественники образуют субпопуляцию CD34⁺-клеток, которые способны дифференцироваться в клетки Лангерханса для эпителия и дендритные клетки для внутренней среды. Незрелые и неделящиеся предшественники дендритных клеток заселяют многие ткани и органы. Дифференцировку дендритных клеток поддерживают колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов и ИЛ3. Дендритные клетки имеют звёздчатую форму и в состоянии покоя несут на поверхности относительно небольшое количество молекул МНС. В отличие от клеток Лангерханса, интерстициальные дендритные клетки способны стимулировать синтез Ig В‑лимфоцитами. Все дендритные клетки могут вначале поступать в тимус-зависимую зону периферических лимфоидных органов, где созревают в так называемые интердигитирующие клетки.

Молекулы иммунной системы

Антигены (Аг) - химические вещества, свободные либо встроенные в

мембрану клетки, способные индуцировать иммунный ответ (ИО).

Мембранные АГ делятся на дифференцировочные (CD-АГ), HLA ((human

leukocyte antigen), относятся к главному комплексу гистосовместимости (ГКГС или МНС - main histocompartibility complex), их три класса), детерминантные.

Полноценный антиген состоит из двух частей:

- носитель (стабилизирующая часть) - 97 - 99% молекулы антигена; это, как правило, макромолекулы, инертные корпускулярные частицы;

- детерминантная группа (эпитоп) - олигосахариды или олигопептиды, располагаются как правило на поверхности молекулы ; на одном носителе может быть несколько эпитопов, в связи с этим вводят понятие эпитопная плотность;детерминантная группа определяет специфичность антигена.

Свойства антигенов: способны вызывать иммунный ответ; способны к специфическому взаимодействию с различными молекулами и клетками (эритроцитами и т.д.). Если реализованы оба указанных свойства, то такой антиген называют полноценным, если реализовано только второе свойство, то такой антиген называют неполноценным или гаптеном. Гаптен может быть фиксирован на специальные носители - адьюванты. Механизм действия адьювантов:

- создают депо антигенов;

- укрупняют молекулу;

- активируют лимфоидную ткань.

Классификация антигенов:

по чужеродности : ксеноантигены (гетеро-) - не принадлежат особям данного вида; аллоантигены (гомо-) - принадлежат особям данного вида; аутоантигены -собственные антигены, например "забарьерные" клетки - сперматозоиды, клетки мозга; собственные клетки с иммунной активностью;

по типу вызываемого иммунного ответа :

- иммуногены;

- аллергены;

- толерогены;

- трансплантационные антигены;

по связи с вилочковой железой ( тимусом) : - Т- зависимые; - Т-

независимые.

по локализации в микроорганизме :

- О - антигены - липополисахариды (ЛПС) клеточной стенки, термостабильные, высокоактивные, многообразны у разных микроорганизмов и даже у одного и того же;

- Н - антиген - жгутиковый белок, термолабильный, достаточно активный, также разнообразен;

- К - антигены - капсульные гликопротеиды, иммуногенность зависит от химической природы; фимбриальные антигены; протоплазматические антигены; экзоаллергены;

по специфичности для микроорганизма - носителя :

- видовые - у всех особей вида;

- типовые - вариантные, у варов;

- групповые - общие для микроорганизмов разных видов и родов;

- стадийные - появляются на определенных стадиях развития;

- штаммоспецифичные.

Антитела

Антитела (иммуноглобулины) - продукты гуморального имунного ответа, это глобулины, специфически реагирующие с антигеном, вызвавшим их образование. Это сложные белковые образования, мономеры или полимеры.

Структура иммуноглобулинов. Молекула иммуноглобулина состоит из 4 гликозилированных полипептидных цепей — 2 легких и 2 тяжелых, соединенных дисульфидными мостиками в симметричную структуру . Существует 5 классов иммуноглобулинов — IgA, IgG, IgM, IgD и IgE. Они различаются по типу тяжелых цепей . Легкие цепи могут быть лишь двух типов — каппа и лямбда. Каждая молекула иммуноглобулина состоит из тяжелых цепей одного типа, соединенных с легкими цепями также только одного типа. Иммуноглобулины одного класса могут содержать как каппа-, так и лямбда-цепи. Мономерные иммуноглобулины, например IgG, состоят из одной молекулы, полимерные — IgM и IgA — из нескольких. Так, IgM состоит из 10 мю-цепей и 10 каппа- или лямбда-цепей. Помимо легких и тяжелых цепей молекулы полимерных иммуноглобулинов включают J-цепь, а молекулы IgA — секреторный компонент.

Разнообразие антител. Для распознавания всего многообразия антигенов окружающей среды иммунная система должна вырабатывать не менее 10⁸ антител разной специфичности. Специфичность антител, то есть способность распознавать какой-либо один антиген, определяется аминокислотной последовательностью вариабельных областей легких и тяжелых цепей . Разнообразие антител обеспечивается уникальным строением участков ДНК, кодирующих вариабельные области. В зрелом B-лимфоците участок ДНК, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи, состоит из трех генов, которые обозначаются V, D и J, а вариабельная область легкой цепи — из двух генов — V и J. Костномозговой предшественник B-лимфоцита содержит множество вариантов этих генов. В процессе созревания B-лимфоцита они случайным образом комбинируются друг с другом, образуя единый комплекс, состоящий из одного гена V, одного гена D и одного гена J. Увеличению разнообразия антител способствуют также мутации этих генов.

Функции отдельных участков молекулы иммуноглобулина можно изучать, расщепляя ее на фрагменты. Для расщепления молекулы иммуноглобулина используются ферменты (папаин и пепсин), кислоты и мочевина. При обработке папаином молекула иммуноглобулина распадается на три части — два Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент, тогда как пепсин расщепляет молекулу на один F(ab')₂-фрагмент и два Fc-фрагмента .

а. Fab-фрагмент представлен N-концевым участком тяжелой цепи и легкой цепью молекулы иммуноглобулина, каждая цепь Fab-фрагмента содержит одну вариабельную и одну константную область. Специфичность антител определяется аминокислотной последовательностью вариабельных областей.

б. Fc-фрагмент представляет собой C-концевые участки тяжелых цепей и состоит только из константных областей. От строения Fc-фрагмента зависит способность иммуноглобулина проникать через плаценту, связывать комплемент и присоединяться к разным типам клеток — макрофагам, тромбоцитам, тучным клеткам. Кроме того, от строения этого фрагмента зависит скорость синтеза и распада молекулы иммуноглобулина. В распознавании антигена Fc-фрагмент участия не принимает.

Классы иммуноглобулинов

Иммуноглобулины G, IgG- это мономеры, включающие 4 субкласса (IgGl - 77%; IgG2 - 11%; IgG3 - 9%; IgG4 - 3%), которые отличаются друг от друга по ами­нокислотному составу и антигенным свойствам. Их содержание в сыворотке крови колеблется от 8 до 16,8 мг/мл, период полураспада составляет 20-28 дней, а синтезируется в течение суток от 13 до 30 мг/кг. На их долю приходится 80% от общего содержания ИГ. Они защищают организм от инфекций. Антите­ла субклассов IgGl и IgG4 специфически связываются через Fc-фрагменты с возбудителем (иммунное опсонирование), а благодаря Fc-фрагментам взаимо­действуют с Fc-рецепторами фагоцитов (макрофагов, полиморфноядерных лей­коцитов), способствуя тем самым фагоцитозу возбудителя. IgG4 участвует в аллергических реакциях и не способен фиксировать комплемент.

Антитела класса IgG играют основополагающую роль в гуморальном иммуни­тете при инфекционных заболеваниях, вызывая гибель возбудителя с участием комплемента и опсонизируя фагоцитарные клетки. Они проникают через пла­центу и формируют антиинфекционный иммунитет у новорожденных. Они способны нейтрализвать бактериальные экзотоксины, связывать комплемент, участвовать в реакции преципитации.

Иммуноглобулины М, IgM - это наиболее "ранние" из всех классов ИГ, включаю­щие 2 субкласса: IgMl (65%) и IgM2 (35%). Их концентрация в сыворотке кро­ви колеблется от 0,5 до 1,9 г/л или 6% от общего содержания ИГ. За сутки син­тезируется 3-17 мг/кг, а период их полураспада составляет 4-8 суток. Они не проникают через плаценту. IgM появляется у плода и участвует в антиинфек­ционной защите. Они способны агглютинировать бактерий, нейтрализовать ви­русы, активировать комплемент. IgM играют важную роль в элиминации воз­будителя из кровеносного русла, в активации фагоцитоза.

Значительное повы­шение концентрации IgM в крови наблюдается при ряде инфекций (малярия,трипаносомозе) как у взрослых, так и у новорожденных. Это показатель внут­риутробного заражения возбудителя краснухи, сифилиса, токсоплазмоза, цитомегалии. IgM - это антитела, образующиеся на ранних сроках инфекционного процесса. Они отличаются высокой активностью в реакциях агглютинации, ли­зиса и связывания эндотоксинов грамотрицательных бактерий.

Иммуноглобулины A, IgA - это секреторные ИГ, включающие 2 субкласса: IgAl (90%) и IgA2 (10%). Содержание IgA в сыворотке крови колеблется от 1,4 до 4,2 г/л или 13%) от общего количества ИГ; ежедневно синтезируется от 3 до 50 мкг/кг. Период полураспада антител составляет 4-5 суток. IgA содержится в молоке, молозиве, слюне, в слезном, бронхиальном и желудочно-кишечном секрете, желчи, моче. В состав IgA входит секреторный компонент, состоящий из нескольких полипептидов, который повышает устойчивость IgA к действию ферментов. Это основной вид ИГ, участвующих в местном иммунитете. Они препятствуют прикреплению бактерий к слизистой, нейтрализуют энтероток-син, активируют фагоцитоз и комплемент. IgA не определяется у новорожден­ных. В слюне он появляется у детей в возрасте 2 месяца., причем первым обна­руживается секреторный компонент SC, и только позднее полная молекула SIgA. Возраст 3 мес. многими авторами определяется как критический период; этот период особенно важен для диагностики врожденной или транзиторной недостаточности местного иммунитета.

Иммуноглобулины Е, IgE - это мономеры, содержание которых в сыворотке крови ничтожно мало - 0,00005-0,0003 г/л или 0,002% от общего количества ИГ. За сутки синтезируется 0,02мг/кг, а период их полураспада в сыворотке крови со­ставляет 2-3 дня, а в коже - 9-14 дней.

К классу IgE относится основная масса аллергических антител -реагинов. Уровень IgE значительно повышается у лю­дей, страдающих аллергией и зараженных гельминтами. IgE связывается с Fc-рецепторами тучных клеток и базофилов. При контакте с аллергеном образуют­ся мостики "IgE-антиген-IgE", что сопровождается поступлением ионов каль­ция в клетку-мишень, активацией в ней биохимических процессов и выделени­ем БАВ, вызывающих аллергические реакции немедленного типа.

Эозинофильный хемотаксический фактор, выделяемый тучными клетками, способствует аккумуляции эозинофилов и деструкции гельминтов. Предполагается также, что IgE, покрывая паразита, аккумулирует макрофаги благодаря Fc-рецепторам этих клеток.

Иммуноглобулины D, IgD - это мономеры; их содержание в крови составля­ет 0,03-0,04 г/л или 1%) от общего количества ИГ; в сутки их синтезируется от 1до 5 мг/кг, а период полураспада колеблется в пределах 2-8 дней. IgD участву­ют в развитии местного иммунитета, обладают антивирусной активностью, в редких случаях активируют комплемент.

Плазматические клетки, секретирующие IgD, локализуются преимущественно в миндалинах и аденоидной ткани. IgD выявляются на В-клетках и отсутствуют на моноцитах, нейтрофилах и Т-лимфоцитах. Полагают, что IgD участвуют в дифференцировке В-клеток, способствуют развитию антиидиотипического ответа, участвуют в аутоиммунных процессах.

Основная масса IgM и IgD находится в плазме, a IgG и IgA распределяются примерно в одинаковых соотношениях между плазмой и межсосудистой тка­нью. IgG проходит через плаценту к плоду, и к моменту родов их концентрацш достигает максимума, но однако быстро снижается и в этой связи ребенок в 3-4-месячном возрасте наименее устойчив к инфекционным заболеваниям.

Иммунный ответ

Иммунный ответ возможен в результате активации клонов лимфоцитов и состоит из двух фаз. В первой фазе АГ активирует те лимфоциты, которые его распознают. Во второй (эффекторной) фазе эти лимфоциты координируют иммунный ответ, направленный на устранение АГ.

Гуморальный иммунный ответ

В гуморальном иммунном ответе эффекторными клетками являются В-лимфоциты. Регуляцию антителообразования осуществляют Т-хелперы и Т-супрессоры.Вторгшийся в организм АГ поглощается макрофагом и подвергается процессингу - расщеплению на фрагменты. Фрагменты АГ выставляются на поверхности клетки вместе с молекулой MHC. Комплекс «АГ–молекула MHC класса II» предъявляется T‑хелперу При помощи рецептора Т-лимфоцита Т‑клетка распознает АГ, но только находящийся в комплексе с молекулой MHC.

T‑хелпер распознаёт комплекс «АГ–молекула MHC класса II» на поверхности антигенпредставляющей клетки. Для активации Т‑хелпера специфическое узнавание Т‑хелпером фрагмента АГ на поверхности антигенпредставляющей клетки оказывается недостаточным. Активацию Т‑хелперов обеспечивает взаимодействие молекулы В7 (расположена на поверхности антигенпредставляющей клетки) с молекулой CD28 на поверхности Т‑хелпера. Узнавание Т‑хелпером нужных молекул на поверхности антигенпредставляющей клетки стимулирует секрецию ИЛ1 . Активированный ИЛ1 T‑хелпер синтезирует ИЛ2 и рецепторы ИЛ2, через которые стимулирует пролиферацию Т‑хелперов и цитотоксических T‑лимфоцитов. Таким образом, после взаимодействия с антигенпредставляющей клеткой T‑хелпер приобретает способность отвечать на действие ИЛ2 всплеском пролиферации. Биологический смысл этого процесса состоит в накоплении такого количества Т‑хелперов, которое обеспечит образование в лимфоидных органах необходимого количества плазматических клеток, способных вырабатывать АТ против данного АГ.

ИЛ2 стимулирует пролиферацию Т‑хелперов и активирует цитотоксические T‑лимфоциты. Отбор В‑лимфоцитов производится при взаимодействии АГ с Fab‑фрагментами IgM на поверхности этих клеток. Эпитоп этого АГ в комплексе с молекулой MHC класса II узнаёт рецептор Т‑хелпера, после чего из T‑лимфоцита секретируются цитокины, стимулирующие пролиферацию В‑лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки, синтезирующие АТ против данного АГ. Рецептор цитотоксических T‑лимфоцитов связывается с антигенной детерминантой в комплексе с молекулой MHC класса I на поверхности вирус-инфицированной или опухолевой клетки. В молекулярном взаимодействии участвует дифференцировочный АГ цитотоксического T‑лимфоцита CD8. После связывания молекул взаимодействующих клеток цитотоксический T‑лимфоцит убивает клетку-мишень.

Активация B‑лимфоцита возможна при прямом взаимодействии АГ с Ig на поверхности B‑клетки. В этом случае сам B‑лимфоцит процессирует АГ и представляет его фрагмент в комплексе с молекулой MHC II на своей поверхности. Этот комплекс распознаёт T‑хелпер, отобранный при помощи того же АГ. В активации В‑клетки участвуют две пары молекул: с одной стороны, специфическое взаимодействие АГ с рецептором (IgM) на поверхности В‑лимфоцита, а с другой стороны, молекула CD40 на поверхности В‑клетки взаимодействует с молекулой CD40L на поверхности Т‑хелпера, активирующего В‑клетку. Узнавание рецептором T‑хелпера комплекса «Аг–молекула MHC класса II» на поверхности B‑лимфоцита приводит к секреции из Т‑хелпера ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5 и ɤ‑ИФН. Под их действием B‑клетка активируется и пролиферирует, образуя клон. Активированный B‑лимфоцит дифференцируется в плазматическую клетку: увеличивается количество рибосом, гранулярная эндоплазматическая сеть и комплекс Гольджи становятся более выраженными.

Плазматические клетки.Плазматическая клетка синтезирует Ig. ИЛ6, выделяемый активированными Т‑хелперами, стимулирует секрецию Ig. Часть зрелых В‑лимфоцитов после АГ-зависимой дифференцировки циркулирует в организме как клетки памяти.

Клеточный иммунный ответ

В клеточном иммунном ответе эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты, активность которых регулируют Т-хелперы и Т-супрессоры.

Реакции клеточно-опосредованного цитолиза

Эффекторные клетки при помощи своих рецепторов распознают клетку-мишень и уничтожают её. За клеточно-опосредованный цитолиз отвечают не только Т-лимфоциты, но и другие субпопуляции лимфоидных клеток, а в некоторых случаях миелоидные клетки. В процессе узнавания участвуют различные молекулы, выставленные на поверхности взаимодействующих клеточных партнеров:

- специфические АГ (например, вирусные пептиды на поверхности инфицированных клеток) в комплексе с молекулой MHC распознаются рецепторами цитотоксических Т‑клеток, преимущественно CD8⁺-клеток и некоторыми субпопуляциями CD4⁺-клеток;

- антигенные детерминанты опухолевых клеток распознаются NK-клетками без участия молекулы MHC класса I;

- связанные с АГ АТ на поверхности клеток–мишеней, распознаются рецепторами Fc‑фрагментов NK-клеток (феномен АТ-зависимой цитотоксичности).

Цитотоксические T‑лимфоциты

Предъявленный на поверхности клетки–мишени АГ в комплексе с молекулой MHC класса I связывается с рецептором цитотоксического T‑лимфоцита . В этом процессе участвует молекула CD8 клеточной мембраны Tk. Секретируемый T‑хелперами ИЛ2 стимулирует пролиферацию цитотоксических T‑лимфоцитов.

Цитотоксический T‑лимфоцит раcпознаёт клетку-мишень и прикрепляетcя к ней. В цитоплазме активированного цитотоксического T‑лимфоцита присутствуют мелкие тёмные органеллы, напоминающие запаcающие гранулы cекреторных клеток. Гранулы концентрируютcя в той чаcти T‑киллера, которая расположена ближе к меcту контакта c клеткой-мишенью. Параллельно проиcходят переориентация цитоcкелета и cмещение в эту облаcть комплекса Гольджи, в котором и формируютcя гранулы. В них содержится цитолитический белок перфорин. Выделяемые T‑киллером молекулы перфорина полимеризуютcя в мембране клетки-мишени в приcутcтвии Ca²⁺. Сформированные в плазматической мембране клетки-мишени перфориновые поры пропуcкают воду и cоли, но не молекулы белка. Еcли полимеризация перфорина произойдет во внеклеточном проcтранcтве или в крови, где в избытке имеетcя кальций, то полимер не cможет проникнуть в мембрану и уничтожить клетку. Cпецифическое дейcтвие T‑киллера проявляется только как результат тесного контакта между ним и клеткой-мишенью, который доcтигаетcя за cчёт взаимодейcтвия АГ на поверхноcти жертвы c рецепторами T‑киллера. Cам T‑киллер защищён от цитотокcичеcкого дейcтвия перфорина.

ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ И РЕАКЦИИ

Расстройства механизмов иммуно-биологического надзора проявляются разнообразными иммунопатологическими состояниями и реакциями,которые являются следствием дефекта или нарушения деятельности одного или нескольких звеньев иммунной системы , обеспечивающих в норме эффективный иммунный ответ.К ним относятся: иммунодефицитные состояния, патологическая толерантность, реакции «трансплантат против хозяина»

Иммунодефициты и иммунодефицитные состояния

В основе развития иммунодефицитных состояний и иммунодефицитов, как правило, находятся отсутствие или дефицит клеток иммунной системы и/или расстройства их функций. Это обусловливает высокую частоту развития при иммунодефицитах различных инфекционных, паразитарных, опухолевых и аллергических заболеваний. С другой стороны, при истощающих заболеваниях часто развиваются иммунодефицитные состояния.

Иммунодефицитные состояния и иммунодефициты - типовые формы патологии системы ИБН, характеризующиеся снижением эффективности или неспособностью иммунной системы организма к осуществлению реакций деструкции и элиминации чужеродного антигена.

Частота иммунодефицитов и иммунодефицитных состояний

Один из 500 новорожденных рождается с дефектом иммунной системы.Значительно большее количество лиц приобретают преходящий или постоянный иммунодефицит в течение жизни.

Факторы риска:

- отягощённый семейный анамнез;

- практически все вредные привычки;

- старение.

Иммунодефициты - самостоятельные заболевания (нозологические формы) и сопутствующие синдромы, характеризующиеся недостаточностью иммунной системы.

Виды

• Первичные - наследуемые и врождённые (генетические) дефекты иммунной системы.

• Вторичные - иммунная недостаточность развивается вследствие эндо- и экзогенных воздействий на нормальную иммунную систему (например, около 90% всех вирусных инфекций сопровождается транзиторной иммунодепрессией).

Первичные иммунодефициты проявляются развитием инфекционных поражений организма вскоре после рождения, но могут не иметь клинических проявлений и до более позднего возраста.

Причины:

Генные и хромосомные дефекты (они приводят к многочисленным иммунодефицитам разных классов)

В зависимости от уровня нарушений и локализации дефекта выделяют следующие виды первичных иммунодефицитов: 1) гумо­ральные, или В-клеточные иммунодефицита; 2) клеточные, или Т-клеточные иммуно-дефициты; 3) комбинированные иммунодефициты.

Первичные В-иммунодефициты возникают в результате нару­шения процессов образования и дифференцировки В-лимфоцитов. К этой группе относятся:

а) агаммаглобулинемия Брутпона. Наследственный дефект пере­дается сце-пленно с Х-хромосомой, поэтому проявляется практичес­ки только у маль-чиков. Нарушается дифференцировка клеток-предшественников В-лимфо-цитов. Поэтому в организме отсутству­ют В-лимфоциты, плазматические клетки и иммуноглобулины. Т-система лимфоцитов не нарушена;

б) общий вариабельный иммунодефицит. Включает в себя очень много форм. Общим их проявлением является гипогаммаглобулинемия, возникающая достаточно поздно — в возрасте 25-30 лет. Разнообразные генетические дефекты нарушают дифференцировку В-лимфоцитов на разных уровнях созрева­ния.

в) селективный дефицит иммуноглобулинов. Нарушается образо­вание одного или нескольких классов иммуноглобулинов. Образо­вание же других классов антител может быть не нарушено, или даже увеличено.

Первичные Т-иммунодефициты возникают в результате нару­шения процессов образования и дифференцировки Т-лимфоцитов. К ним, в частности, относятся:

а) синдром Ди Джорджи — врожденная аплазия вилочковой же­лезы. Является следствием пороков эмбрионального развития и ча­сто сочетается с "волчьей пастью", аномалиями дуги аорты, аплази­ей паращитовидных желез.Нарушается дифференцировка клеток-предшественников Т-лим­фоцитов в Т₀-лимфоциты. Иммунный ответ клеточного типа не возможен. Гуморальный ответ на тимуснезависимые антигены со­храняется;

б) синдром Незелофа — алимфоцитоз. Генетический дефект пе­редается по аутосомно-рецессивному типу. Нарушается превраще­ние Т₀-лимфоцитов в Т,-лимфоциты, вследствие чего не могут осуществляться клеточные меха-низмы иммунного ответа.

Комбинированные иммунодефициты возникают в результате ряда на- рушений превращения стволовой клетки в клетку- предшественницу лимфоцитопоэза или в результате сочетания дефектов B и Т-линий лимфоцитов.

К этой группе относятся:

а) тяжелый комбинированный иммунодефицит (швейцарский тип). Генетический дефект передается аутосомно-рецессивно или сцепленно с Х-хромосомой. Нарушается образование В- и Т- лимфоцитов, синтез иммуноглобулинов. Больные дети редко дос­тигают 2-летнего возраста;

б) синдром Луи-Бар. Характеризуется сочетанием иммуноло­гической недостаточности с атаксией (нарушениями координа­ции движений) и теле-ангиэктазией (поражениями мелких сосу­дов). Продолжительность жизни больных редко достигает 20-30 лет;

в) синдром Вискотта-Олдрича. Иммунологическая недостаточ­ность сопровождается развитием экземы (поражений кожи) и тромбоцитопении. Как и в предыдущих случаях страдают гумо­ральные и клеточные механизмы иммунного ответа. Продолжи­тельность жизни больных не превышает 10 лет.