Патофизиология обмена веществ

Современное понимание медико-биологических проблем основано на взаимосвязи атрибутивных свойств всех живых организмов – структуры, функции и обмена веществ.Живой организм –макромолекулярная система, осуществляющая обмен веществ, энергии и самовоспроизведение.В основе процессов жизнедеятельности лежат химические превращения, в которые вовлекаются в организме природные химические соединения, химические реакции высвобождения, запасания и использования энергии, химические реакции , обеспечивающие регуляторные функции.Изменение химических основ жизнедеятельности свойственно патологическим процессам, заболеваниям отдельных органов и систем.Эти знания необходимы врачу для определения путей исправления или устранения этих нарушений.Изучение отклонений базируется на представлениях о естественном течении процессов.

Обмен веществ – сложная система химических реакций, связанных между собой через пластические компоненты, энергетическое обеспечение и общие регуляторы.Биохимическая схема обмена веществ включает цепи, каскады, и циклы, связанные метаболическими путями.

Посредством обмена веществ осуществляется:

• Извлечение энергии.

• Получение структурных блоков (моносахара, аминокислоты, жирные кислоты) и синтез полимеров, соответственно индивидуальной генетической программе организма.

• Синтез и инактивация регуляторных молекул и молекул, необходимых для выполнения специфических функций данной клетки.

• Разрушение генетически чужеродных генетических соединений.

Этапы обмена веществ:

• Питание.

• Пищеварение.

• Транспорт.

• Межуточный обмен (внутриклеточные превращения химических веществ) включает два типа реакций:

- Катаболизм — процесс расщепления органических молекул до конечных продуктов. Конечные продукты превращений органических веществ — СО₂, Н₂О и мочевина. В процессы катаболизма включаются метаболиты, образующиеся как при пищеварении, так и при распаде структурно-функциональных компонентов клеток. Реакции катаболизма сопровождаются выделением энергии (экзергонические реакции).

- Анаболизм объединяет биосинтетические процессы, когда строительные блоки соединяются в сложные макромолекулы. В анаболических реакциях используется энергия, освобождающаяся при катаболизме (эндергонические реакции).

• Выделение конечных продуктов метаболизма.

Болезни как ферментопатии.

Скорость метаболических реакций зависит от концентрации и активности определенных ферментов. В каждом метаболическом пути имеется такая реакция от которой зависит скорость всего пути – лимитирующая реакция и соответственно имеется фермент, который катализирует лимитирующую реакцию – ключевой фермент. Активность ферментов контролируются гормонами, доступностью кофакторов (витамины, ионы), ограничивается ростом концентрации одного из продуктов реакции.

Ферментопатия (энзимопатия) – отсутствие какого-либо фермента, снижение или нерегулируемое усиление его активности, приводящее к метаболическим расстройствам.

• Наследственные (врожденные) ферментопатии – возникают в результате мутации генов, кодирующих синтез фермента.

• Приобретенные – возникают при нарушении биосинтеза белковой части фермента (белковое голодание, дефицит аминокислот, энергии), недостатке коферментов (гипо- и авитаминозы, нарушение обмена ионов), накоплении ингибиторов ферментов (соединения ртути, свинца, цианиды).

Ферментопатии приводят к метаболическим блокадам.

Виды метаболических блокад:

I. Дефицит конечного продукта метаболизма.

Патология возникает, если жизнедеятельность организма нару­шается без конечного продукта заблокированной метаболической цепи.

а) Выпадение какого-либо из факторов системы гемокоагуляции (после активации они, как известно, приобретают протеолитическую активность) влечет за собой задержку в образовании фибрина и кро­воточивость.

б) Низкая активность ферментов, катализирующих присоедине­ние йода к тирозину в клетках щитовидной железы (в этом процессе принимают участие окислительно-восстановительные ферменты, цитохромы, пероксидазы и др.), приводят к недостаточной выработке трийодтиронина и тироксина. Развивается синдром гормональной не­достаточности - гипотиреоз (микседема).

в) В коре надпочечников при недостатке соответствующих ферментов из холестерина не образуются в достаточном количестве кортикостероиды (чаще страдает выработка глюкокортикоидов). Развиваются проявления кортикальной недостаточности.

г) Если недостаточно активен фермент тирозиназа, в организ­ме снижается выработка пигмента - меланина.. Развивается местный (витилиго) или системный альбинизм: обесцвечивание кожи, волос, радужной оболочки (иногда светобоязнь, глухота, немота, эпилеп­сия, олигофрения).

II. Избыток исходного или промежуточного продуктов метаболизма

В качестве примера можно привести болезни накопления.

а) Гликогенозы, например болезнь Гирке - дефицит глюкозо-6-фосфатазы. Блокируется образование глюкозы из гликогена и послед­ний накапливается в гепатоцитах, эпителии почечных канальцев. Возникает функциональная недостаточность печени и почек. Кроме того, имеет место длительная гипогликемия, отрицательно влияющая на функции и формирование ЦНС. Характерны: постоянная слабость и отставание в развитии ребенка.

б) Болезнь Гоше - накопление цереброзидов в печени и селе­зенке вследствие падения активности фермента, ответственного за их распад.

в) Акаталазия - отсутствие каталазы, фермента расщепляющего перекись водорода (один из продуктов, постоянно образующихся в процессе перекисного окисления липидов). Для этого заболевания характерны воспалительные процессы и изъязвления различных сли­зистых оболочек.

г) Врожденная недостаточность метгемоглобинредуктазы способ­ствует накоплению в крови метгемоглобина и развитию гемической гипоксии.

д) В качестве приобретенной ферментопатии с тяжелейшими последствиями можно рассматривать инакгивацию холинэстеразы раз­личными токсическими препаратами (фосфорганическими соедине­ниями - табун, зарин, заман, некоторые инсектициды, судилищный боб и др.). В организме в избытке накапливается ацетилхолин и (иногда в течение нескольких минут или даже секунд) наступает смерть от грубейших расстройств функции нервной системы.

III. Усиление альтернативных путей метаболизма

В организме, как правило, те или иные вещества могут метаболизироватъся по нескольким различным путям. Путь, по которому метаболизируется большая часть данного продукта, называют глав­ным путем метаболизма. Пути, по которым превращаются незначитель­ные количества, обозначаются, как альтернативные.

Если заблокирован главный путь, то включение вещества в об­мен по альтернативному пути может резко усиливаться. Усиление альтернативного пути может повлечь за собой различные нарушения жизнедеятельности. Например, при сахарном диабете (см. ниже):

1. Альтернативные пути гликолиза:

а) сорбитоловый шунт;

б) синтез глюкуроновой кислоты;

в) синтез гликопротеидов (полигликанов).

2. Альтернативные пути превращения ацетил-КоА:

а) синтез кетоновых тел;

б) синтез холестерина с вытекающими из этого тяжелейшими последствиями для организма;

3. При гипоксии тормозится аэробный путь энергообразования (ЦТК) и резко нарастает анаэробный гликолиз. Это приводит к на­коплению пировиноградной и молочной кислот, развивается метабо­лический лакгоацидоз;

4. Если в коре надпочечников тормозится синтез глюкокортикоидов, происходит стимуляция синтеза половых гормонов, чаще андрогенов, и развивается адреногенитальный синдром.

IV. Усиление побочных метаболических путей

Накопление исходного продукта может привести к тому, что это вещество включается в химические преобразования, которые в нормальных условиях не происходят или происходят в ничтожных объемах. При этом могут образовываться токсические для организма метаболиты.

а) Классическим примером является фенилкетонурия.

Из-за отсутствия соответствующей гидроксилазы не происхо­дит превращение фенилаланина в тирозин.

Из фенилаланина образуются фениллакгат и фенилпируват, про­дукты очень токсичные для ЦНС. У таких детей развивается очень тяжелая форма слабоумия.

Своевременное выявление заболевания и применение диеты, не содержащей фенилаланина, предотвращает развитие олигофрении.

б) При алактазии в кишечнике не вырабатывается лактаза. Не происходит расщепление молочного сахара. Этот сахар подвергается брожению, образуются СО₂ и органические кислоты, разви­вается бродильная диспепсия, метеоризм, диаррея, обезвоживание, истощение больного.

V. Развитие вторичных блоков.

Накапливающийся исходный продукт может блокировать какой-то фермент в какой-нибудь другой метаболической цепи и в этой заблокированной цепи могут наблюдаться все те последствия, которые рассматривались выше.

а) При галактоземии из-за отсутствия фермента галактозофосфат - уридилтрансферазы тормозится превращение галактозо-1-фосфата в УДФ-галактозу. Накапливающийся галактозо-1-фосфат, ввиду своего структурного сходства с глюкозо-1-фосфатом, блокирует фермент фосфоглюкомутазу и тем самым препятствует взаимопревращению глю­козы и гликогена. У детей с галакгоземией развивается кахексия, цирроз печени, катаракта и олигофрения.

б) Избыток мочевой кислоты в организме приводит к образованию аллоксана - уреида мезоксалевой кислоты, который блокирует выработку инсулина в поджелудочной железе и способствует разви­тию сахарного диабета.

При любой форме патологии, связанной с ферментопатиями и метаболическими блоками, клинические проявления обуславливаются не каким-либо одним из пяти перечисленных механизмов, а их со­четанием, с преобладанием одного из них.

Особо можно выделить недостаточность ферментов, определяю­щих активный энергозависимый транспорт веществ через различные клеточные мембраны - так называемых пермеаз.

Такие нарушения могут возникать при дефиците соответствую­щих ферментов, недостатке энергии - АТФ, нарушениях гормональной регуляции (глюкоза-инсулин, натрий-альдостерон) и по другим при­чинам.

Последствия могут проявляться на всех трех условно выделяе­мых уровнях обмена веществ.

1. На уровне пищеварения и всасывания (ЖКТ) нарушения транспорта из просвета кишечника во внутреннюю среду приводит к:

а) накоплению невсосавшихся продуктов в кишечнике и к таким, например, последствиям, как бродильная или гнилостная диспепсия;

б) дефициту невсосавшихся веществ в крови (гипогликемия при снижении транспорта глюкозы, дефицит ароматических аминокислот при болезни Хартнупа).

2. На уровне межуточного обмена (кровь - клетки органов и тканей) - будет наблюдаться:

а) избыток каких-либо продуктов в крови;

б) энергетический и пластический дефицит клеточных элементов, ионный дисбаланс клеток (при сахарном диабете, когда нарушается транспорт глюкозы - гипергликемия и энергетический дефицит клеток).

3. На уровне экскреции - выделения метаболитов из организма:

а) задержка, накопление каких-то веществ во внутренней среде (гиперазотемия при почечной и печеночной недостаточности, гипербилирубинемия при печеночной недостаточности);

б) снижение содержания каких-либо метаболитов в крови (гипо­гликемия при нарушении реабсорбции глюкозы, дефицит аминокислот при нарушении реабсорбции аминокислот - аминоацидурия, потеря натрия, воды и калия - гиповолемия и гипокалиемия при нарушении реабсорбции этих факторов в почечных канальцах).

Изменения метаболизма и функционирования физиологических систем организма могут быть также связаны с нарушением продукции неферментных белков:

• Белки плазмы крови.

• Белки системы гемостаза и антигемостаза.

• Гемоглобин.

• Иммуноглобулины.

• Белки системы комплемента.

• Белки калликреин-кининовой системы.

Энергетический обмен – совокупность химических процессов организма, направленных на получение свободной (тепловой) и связанной (химической, макроэргической) энергии, необходимой для жизнедеятельности организма.

Главная общая энергетическая характеристика жизнедеятельности организма – основной обмен (ОО).

Основной обмен — количество энергии, необходимое для поддержания нормальных функций организма при минимальных процессах обмена веществ в условиях абсолютного мышечного покоя, лежа, натощак, при температуре 18°С.

ОО обеспечивает уровень максимально экономичного функционирования организма при сохранении базовых анаболических процессов.

На уровень основного обмена влияют возраст, пол, сезон, климат, время суток, специфически динамическое действие пищи, профессия, рефлекторные влияния.

Причинами нарушения основного обмена могут быть расстройства нервно-эндокринной регуляции, лихорадка, голодание, инфекции, интоксикация, авитаминозы, изменения деятельности сердца, дыхания, печени и др.

Организм получает энергию в результате катаболизма пищевых веществ, в нормальных условиях – в основном углеводов и липидов. Массивное использование белка в энергетических целях возможно лишь в крайне вынужденных ситуациях (например, при голодании).

Катаболизм – трёхэтапный процесс, каждый из этапов приводит к освобождению определённой энергии, которая сразу частично рассеивается в виде тепла.

Первый этап – гидролитический, проходит в ЖКТ и в лизосомах без участия кислорода, освобождает 1% всей энергии субстратов. Эта энергия полностью переходит в первично рассеянное тепло и не запасается.

Второй этап – бескислородное цитоплазматическое расщепление (гликолиз, липолиз) приводит к получению универсального катаболита – ацетил-коэнзима А. При этом освобождается до 30% энергии субстратов и около 43 % её запасается в виде АТФ, остальная энергия рассеивается.

Третий этап – аэробный, наиболее эффективный путь катаболизма, осуществляемый в митохондриях. Освобождается до 70% энергии субстратов, которые окисляются до конечных метаболитов – СО₂ и Н₂О. При этом до 60% энергии запасается в виде макроэргических соединений.

Запасённая энергия необходима организму для жизнедеятельности и для обеспечения анаболических процессов (биосинтез).

Нарушение энергетического обеспечения клетки может быть вследствие:

• Нарушений количественного поступления субстратов в организм

• Нарушений переваривания и всасывания в ЖКТ

• Нарушений транспорта питательных веществ через клеточные мембраны

• Нарушений процессов катаболизма в клетке

• Нарушения нервно-эндокринной регуляции

Механизм нарушения энергетического обмена связан с разобщением окисления и фосфорилирования, что ведет к гиперпродукции свободной энергии в организм и перегреванию. Инфекционно-токсические факторы увеличивают проницаемость мембран митохондрий, способствуют выходу субстратов цикла Кребса в гиалоплазму, окислению их ферментами

гиалоплазмы, увеличению свободного окисления, гиперпродукции АТФ и тепла.

Голодание — это типический патологический процесс, развивающийся когда организм не получает пищи совсем, получает ее в недостаточном количестве или не усваивает ее вследствие болезни.

При голодании прежде всего включаются приспособительные механизмы, происходит своеобразная ферментативная адаптация

организма к отсутствию питательных веществ и переход на эндогенное питание.

Голодание по своему происхождению может быть физиологическим (периодически повторяется у некоторых видов животных в связи

с особыми условиями их обитания или развития) и патологическим.

Различают голодание полное и неполное. Полное голодание может быть без ограничения воды, с ограничением или вовсе без воды (абсолютное голодание). Неполное количественное голодание развивается в том случае, когда в организм поступают все питательные вещества, но в недостаточном по калорийности количестве. Неполное количественное голодание наблюдается, если при достаточной калорийности пищи в ней нет какого-либо компонента или он есть, но в недостаточном количестве (жиры, белки, углеводы, витамины). Часто эти два вида голодания комбинируются.

Причины голодания могут быть внешними и внутренними:

• Внешние причины - отсутствие пищи.

• Внутренние причины - пороки развития у детей, заболевания органов пищеварительной системы, инфекционные процессы, анорексия.

При голодании продолжительность жизни уменьшают те внешние условия, которые увеличивают потерю тепла, повышая энергетические затраты организма на поддержание температуры тела (низкая температура окружающей среды, высокие влажность и скорость движения воздуха, активные движения).

Из внутренних условий на продолжительность жизни при голодании влияют: пол, возраст, общее состояние организма, количество и качество жировых и белковых резервов, а также интенсивность обмена веществ.

По клиническим проявлениям полное голодание можно разделить на четыре периода:

• безразличия, когда животное ведет себя относительно спокойно и особых изменений не обнаруживается;

• возбуждения, нарастающего по мере усиления чувства голода;

• угнетения (самый длительный) - животное становится вялым, безразличным, большую часть времени лежит, свернувшись в клубок;

• параличей и гибели животного.

На основании состояния обмена веществ и энергии в голодании можно выделить три периода:

• Неэкономного расходования энергии. В общих чертах обмен веществ в первом периоде голодания характеризуется усиленным расходованием углеводов, в связи с чем дыхательный коэффициент повышается. Содержание гликогена в печени быстро снижается, но он полностью не исчезает, образуясь за счет усиления процессов гликогенеза. В связи с угнетением секреции инсулина в печени ослабляется эффективность цикла Кребса, снижается уровень окислительного фосфорилирования, что отражается на энергетическом обмене клеток. Конкурентное торможение глюкокортикоидами скорости гексокиназной реакции снижает усвоение глюкозы клетками печени. В начале первого периода голодания основной обмен повышен. К концу первого периода по мере перехода на экономное расходование энергии снижается на 10-20% и остается на этом уровне и во втором периоде, несколько увеличиваясь лишь в третьем. Снижение основного обмена при голодании отражает глубокую перестройку обменных процессов, направленную на экономное расходование энергетических ресурсов. Определенную роль при этом играет угнетение функции щитовидной железы и островков Лангерганса. Показательно, что параллельно снижению массы тела и печени снижается содержание митохондриального белка. Выделение азота с мочой уменьшается. Ослабевает интенсивность дезаминирования переаминирования аминокислот в печени, снижается биосинтез аминокислот из кетокислот и аммиака. Уменьшается образование цитруллина и аргинина из их предшественников и снижается синтез мочевины. Однако все эти процессы не могут сбалансировать распад белка - развивается отрицательный азотистый баланс.

• Максимального приспособления Во втором, самом длительном периоде голодания, дыхательный коэффициент снижается до 0,7, что отражает преимущественное окисление жира. Около 80% энергии организм получает за счет окисления жира, 3% — путем окисления глюкозы и 13% — белка. Мобилизация жира из депо приводит к липемии. Печень подвергается жировой инфильтрации. В результате недоокисления жира усиливается образование кетоновых тел, которые вместе с продуктами недоокисления белков вызывают развитие метаболического ацидоза. Вследствие этого увеличивается выделение аммонийных солей с мочой. Основной обмен в этот период снижен, азотистый баланс отрицательный. Вместе с тем сохраняется возможность синтеза жизненно необходимых белковых структур за счет распада ряда других белков.

• Тканевого распада, интоксикации и гибели. Третий, терминальный, период характеризуется резким усилением распада белков жизненно важных органов. Белки расходуются в качестве энергетического материала. Дыхательный коэффициент равен 0,8. Увеличивается выведение с мочой азота, калия, серы, фосфора. Азот, калий и фосфор содержатся в моче в таких же соотношениях, как и в протоплазме мышечных волокон. Это свидетельствует о распаде не только легко мобилизуемых, но и стабильных белков мышц. Возникают деструктивные изменения в митохондриях. В связи с задержкой хлоридов и повышением тканевой осмотической концентрации происходит задержка воды. Нарушение трофики тканей и снижение общей резистентности проявляется иногда в виде пролежней и участков некроза на коже и слизистых, возникновением кератита. Теплопродукция в течение всего голодания сохраняется на минимальном уровне и снижается лишь к концу третьего периода. Теплоотдача сокращается. Температура тела мало меняется, оставаясь на нижней границе нормы, и лишь в конце снижается до 30-28°С.

Полное голодание без воды протекает так же, как и голодание с водой, но более тяжело и менее длительно. Если вода не вводится извне, она черпается из тканей — это оксидационная вода. Наибольшее количество воды освобождается от жировых отложений — 100 г жира при окислении отдают 112 г воды, а белки и углеводы примерно вдвое меньше. При этом образуется много продуктов обмена, требующих для выделения еще больше воды, и создается порочный круг, ускоряющий гибель животного.

Лечебное голодание – ограничение питания с лечебной целью.

Применяется при алиментарно-конституциональном первичном ожирении, аллергических атопических заболеваниях, иммунопатологических кожных болезнях, эссенциальной гипертензии, подагре, ревматоидном полиартрите, болезнях системы пищеварения.

Лечебное голодание используют для снижения массы тела и повышения адаптационных возможностей организма.

Состоит из начального периода, периода разгрузки и периода восстановления общей длительностью не более 15 дней.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ.

В пищеварительном тракте конечными продуктами переваривания углеводов являются глюкоза, фруктоза и галактоза. Основной углевод, циркулирующий в крови — глюкоза (нормальный уровень глюкозы в плазме крови – 3,3-5,5 ммоль/л).

Транспорт глюкозы через клеточную мембрану. Глюкоза присоединяется к белкам-переносчикам, которые транспортируют глюкозу через клеточную мембрану внутрь клетки посредством облегченной диффузии. Главный активатор трансмембранного переноса глюкозы – инсулин. Под влиянием инсулина скорость и количество глюкозы, транспортируемой через клеточные мембраны, значительно возрастают.

Фосфорилирование глюкозы. Поступившая в клетки глюкоза фосфорилируется ферментом глюкокиназой.

Накопление гликогена и гликогенолиз. После поступления в клетки глюкоза сразу же используется для образования энергии или накапливается в виде гликогена (большой полимер из молекул глюкозы). Все клетки тела способны запасать некоторое количество гликогена, но только гепатоциты, скелетные мышечные волокна и кардиомиоциты могут депонировать большие запасы гликогена. Большие гликогеновые молекулы преципитируются в форме плотных гранул. Процесс образования гликогена — гликогенез. Гликогенолиз — процесс расщепления гликогена с образованием глюкозы, происходит под влиянием фосфорилазы. В состоянии покоя этот фермент находится в неактивированном состоянии. Активация фосфорилазы происходит под влиянием адреналина и глюкагона.

Выделение энергии из глюкозы. При полном окислении одной молекулы глюкозы может образоваться 38 молекул АТФ, из них 2 в ходе гликолиза, 2 в цикле лимонной кислоты и 34 при окислительном фосфорилировании.

Анаэробное выделение энергии. Возникают случаи, когда кислород недоступен, или его слишком мало для клеточных процессов окисления глюкозы. В этих условиях небольшие количества энергии могут быть выделены в клетках путём гликолиза, поскольку химические реакции расщепления глюкозы до пировиноградной кислоты не нуждаются в кислороде. Образуется 2 молекулы АТФ и молочная кислота.

Регуляция расщепления глюкозы. Гликолиз и окислительное фосфорилирование — процессы регулируемые. Оба процесса постоянно контролируются в соответствии с потребностями клеток в АТФ. Этот контроль имеет отношение к механизмам обратной связи между концентрациями АТФ и АДФ. Одним из элементов контроля энергии является ингибирующее влияние АТФ на ферментативные процессы, протекающие на начальных этапах гликолиза. Излишки АТФ останавливают гликолиз с последующим торможением углеводного метаболизма. АДФ же, напротив, повышает активность гликолитических процессов. Как только АТФ используется тканями, ингибирующее влияние АТФ на ферменты гликолиза уменьшается. Одновременно с этим возрастает активность ферментов вследствие формирования АДФ. Когда клеточные запасы АТФ вновь переполняются, ферментативные процессы замедляются.

Глюконеогенез. Когда запасы углеводов в организме становятся ниже нормального уровня, то умеренное количество глюкозы может образовываться из аминокислот и из глицериновой части жиров в процессе глюконеогенеза. Приблизительно 60% аминокислот в белках организма могут легко превращаться в углеводы. Низкий уровень углеводов в клетках и уменьшение содержания глюкозы в крови – главные стимулы увеличения интенсивности глюконеогенеза (регулируется глюкокортикоидами).

Нарушение углеводного обмена.

Нарушение обмена углеводов происходит при расстройстве:

• Расщепления и всасывания углеводов в пищеварительном тракте. Основными причинами являются тяжелые повреждения кишечника, дефицит амилолитических ферментов, нарушение фосфорилирования глюкозы в клетках кишечной стенки (недостаточность гексокиназы). При уменьшении всасывания углеводов возникает гипогликемия и снижение массы тела, осмотическая диарея.

• Синтеза, депонирования и распада гликогена. Снижение синтеза гликогена происходит при тяжелом поражении печеночных клеток, когда нарушается их гликогенобразовательная функция (гепатиты), при гипоксии. Распад гликогена усиливается при стрессе (активация симпатической нервной системы), тяжелой мышечной работе, голодании, увеличении гормонов, стимулирующих гликогенолиз. При уменьшении в организме гликогена развивается гипогликемия, накопление кетоновых тел, интоксикация, потеря пластического материала клетками. Усиление синтеза гликогена приводит к его избыточному накоплению в печени и других органов и тканях и их повреждению. Это характерно для гликогенозов – ферментопатии (наследственный дефицит ферментов, катализирующих распад или синтез гликогена), наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

• Обмена углеводов органах и тканях. При гипоксии (происходит анаэробный путь окисления углеводов, накопление молочной и пировиноградной кислоты, ацидоз), при гиповитаминозе В₁ (дефицит кокарбоксилазы, являющейся простетической группой ферментов углеводного обмена).

Нарушение нейрогуморальной регуляции.

Нарушение гормонального звена регуляции приводит к развитию гипогликемии или гипергликемии. Инсулин обладает гипогликемическим эффектом. Контринсулярные гормоны (глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, соматотропин, тиреоидные гормоны) – гипергликемическим эффектом.

Влияние нервной системы на обмен углеводов опосредуется гормонами: активация симпатической нервной системы приводит к увеличению синтеза адреналина, парасимпатической – инсулина и глюкагона, гипоталамо-гипофизарного пути – глюкокортикоидов.

Гипогликемия – синдром, развивающийся при понижении содержания глюкозы в крови ниже 3,8 ммоль/л. Причиной данного синдрома может быть понижение поступления глюкозы в кровь из печени и/или кишечника, повышение её утилизации тканями и выведения из крови, а также комбинация этих механизмов.

Виды гипогликемии:

• Инсулиновая – при передозировке инсулина у больных сахарным диабетом, при наличии инсулиномы (доброкачественной инсулинпродуцирующей опухоли).

• От недостаточности контринсулярных гормонов – гипопитуитаризм, гипокортицизм, гипотиреоз, острая недостаточность функций мозгового вещества надпочечников.

• От недостаточности расщепления гликогена – гликогенозы, при печеночной недостаточности (хронические гепатиты, цирроз печени).

• Алиментарная – общее и углеводное голодание, кишечная и энзимопатическая мальабсорбция углеводов, транзиторная гипогликемия новорожденных.

• При снижении реабсорбции глюкозы в проксимальном отделе канальцев возникает глюкозурия - при отравлении монойодацетатом и флоридзином.

• Аутоиммунные формы – инсулиномиметическое действие аутоантител к инсулиновым рецепторам.

• Длительная физическая нагрузка.

Последствия гипогликемии:

• Гипогликемическая реакция – острое временное снижение глюкозы крови до нижней границы нормы. Возникает в результате избыточной секреции инсулина через 2-3 суток после начала голодания, либо через несколько часов после нагрузки глюкозой и проявляется легким чувством голода, мышечной дрожью, тахикардией.

• Гипогликемический синдром – стойкое понижение глюкозы крови, сопровождающееся расстройствами жизнедеятельности организма. Проявления связаны с избыточной секрецией катехоламинов (чувство голода, мышечная дрожь, потливость, тахикардия) и с расстройствами функций ЦНС (головная боль, головокружение, спутанность сознания, заторможенность, нарушения зрения).

• Гипогликемическая кома – развивается при резком снижении глюкозы крови, потеря сознания, значительные нарушения жизнедеятельности организма. От момента развития до смерти (при отсутствии адекватной помощи) проходят минуты.

Причины: передозировка инсулина, прием алкоголя, чрезмерное физическое и психическое напряжение.

Патогенез. Возникает нарушение энергообеспечения нейронов и клеток других органов из-за недостатка глюкозы, повреждаются мембраны и ферменты, возникает ионный дисбаланс, нарушается создание потенциалов покоя и действия. При снижении уровня глюкозы крови стимулируется выброс гормонов обратной регуляции (адреналин, глюкагон, кортизол, соматотропин), но при гиперинсулинемии образовавшаяся глюкоза быстро утилизируется тканями и уровень глюкозы продолжает падать. Появляются симптомы гипогликемии, обусловленные ответной реакцией на снижение глюкозы и компенсаторными реакциями на гипогликемию.

Лечение направлено на ликвидацию гипогликемии (введение в организм глюкозы), лечение основного заболевания, блокирование патогенетических звеньев гипогликемической комы, устранение симптомов (головной боли, тахикардии).

Гипергликемия – синдром, характеризующийся увеличением глюкозы крови выше нормы.

Причины: эндокринопатии, переедание, неврологические и психогенные нарушения, патология печени.

Эндокринопатии приводят к гипергликемии в результате дефицита инсулина (его эффектов) или избытка контринсулярных гормонов (их эффектов).

Избыток глюкагона может возникать в результате гиперплазии α-клеток островков поджелудочной железы, что приводит к стимуляции глюконеогенеза и гликогенолиза.

Избыток глюкокортикоидов возникает при гипертрофии или опухолях коры надпочечников, гиперсекреции кортикотропина, что приводит к активации глюконеогенеза и ингибированию активности гексокиназы.

Избыток катехоламинов (феохромоцитома) активирует гликонеогенез.

Избыток тиреоидных гормонов возникает при диффузном или узловом гормонально-активном зобе и приводит к усилению гликогенолиза и глюконеогенеза, торможению гликогенеза, активации всасывания глюкозы в кишечнике.

Избыток соматотропина (аденома аденогипофиза) активирует гликогенолиз и тормозит утилизацию глюкозы.

Недостаток инсулина см. в разделе сахарный диабет.

К неврологическим и психогенным расстройствам относятся психическое возбуждение, стрессы, каузалгии, при которых активируется симпатическая и гипоталамо-гипофизарная системы – гормоны этих систем приводят к гипергликемии.

Переедание (длительное избыточное потребление легкоусваемаемых углеводов с пищей) приводит к увеличенному всасыванию глюкозы, избыток углеводов в кишечнике стимулирует гликогенолиз в гепатоцитах.

Печеночная патология – вследствие печеночной недостаточности гепатоциты не способны синтезировать гликоген из глюкозы.

Последствия гипергликемии:

• Гипергликемический синдром – значительное повышение уровня глюкозы (свыше 10,5 – 11,5 ммоль/л), сопровождающееся расстройствами жизнедеятельности. Проявляется глюкозурией, полиурией, полидипсией, гипогидратацией и артериальной гипотензией.

• Гипергликемическая кома.

Гликогенозы – типическая форма нарушения углеводного обмена наследственного или врожденного происхождения, характеризующаяся избыточным накоплением гликогена в клетках, приводящее к нарушению жизнедеятельности организма.

Развиваются вследствие мутации генов, кодирующих синтез ферментов расщепления или образования гликогена. Это приводит к отсутствию или низкой активности ферментов гликогенолиза или синтеза гликогена. В основном гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Дефект фермента	Тип гликогеноза
Глюкозо-6-фосфатаза	1-й тип (болезнь Гирке)
Альфа-1,4-глюкозидаза	2-й тип (болезнь Помпе)
Амило-1,6-глюкозидаза	3-й тип (болезнь Кори)
D-1,4-глюкано-α-глюкозилтрасфераза	4-й тип (болезнь Андерсен)
Гликогенфосфорилаза миоцитов	5-й тип (болезнь МакАрдля)
Гликогенфосфорилаза гепатоцитов	6-й тип (болезнь Гирса)
Фосфогюкомутаза	7-й тип (болезнь Томпсона)
Фосфофруктомутаза	8-й тип (болезнь Таруи)
Киназы фосфорилазы в гепатоцитах	9-й тип (болезнь Хага)

Сахарный диабет.

Сахарный диабет – заболевание, которое развивается в результате гипоинсулинизма (относительной или абсолютной инсулиновой недостаточности) и характеризуется нарушением всех видов обмена веществ и расстройством жизнедеятельности организма.

Сахарный диабет – это хроническое мультигормональное расстройство всех видов метаболизма, характеризующееся нарастающей гипергликемией, глюкозурией, развитием осложнений, в основе которых лежат повреждения сосудов, а также нейропатия.

Распространение СД колеблется в разных странах от 1 до 3%, у людей страдающих ожирением различной степени достигает 15-25%.

Классификация СД.

Первичный сахарный диабет – идиопатическое расстройство механизмов инсулиновой регуляции метаболизма.

• Первичный сахарный диабет Ι типа (инсулинозависимый, гипоинсулинемический, юношеский, ювенильный, ИЗСД):

Ιа – обусловленный комбинацией генетического и средового воздействия

Ιb – первичный, генетически обусловленный, со спонтанным аутоиммунным процессом, без явных признаков экзогенной провокации

Ιс – с первичным поражением В-клеток экзогенными диабетогенами (химическими, вирусными).

• Первичный сахарный диабет ΙΙ типа (инсулиннезависимый, гиперинсулинемический, взрослых, пожилого возраста, тучных, ИНСД):

ΙΙа – ИНСД у нетучных больных

ΙΙb - ИНСД у тучных больных

ΙΙс – ИНСД в юношеском возрасте

Вторичный сахарный диабет – диабетические (гипергликемические) синдромы, возникающие как следствие других болезней, поражающих поджелудочную железу или систему регуляции метаболизма углеводов:

• Вторичный диабет, вызванный неаутоиммунной деструкцией панкреатических В-клеток при поражении поджелудочной железы (хронический панкреатит, рак, гемохроматоз, кистозный фиброз, панкреатэктомия, травма поджелудочной железы)

• Вторичный диабет, вызванный эндокринными расстройствами с гиперпродукцией контринсулярных гормонов (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, гипертиреоидизм, гиперплазия эпифиза)

• Вторичный ятрогенный диабет при применении медикаментов (кортикостероиды, АКТГ, оральные контрацептивы, атидепрессанты, фенотиазины, некоторые мочегонные)

• Вторичный диабет при генетически обусловленных синдромах (липодистрофия, гликогеноз Ι типа, атаксия-телеангиэктазия, хромосомные аномалии Дауна, Шерешевского-Тернера и Кляйнфельтера).

Этиология СД.

• Дефицит инсулина (абсолютная недостаточность инсулина).

• Недостаточность эффектов инсулина (относительная недостаточность инсулина).

Дефицит инсулина возникает под действием биологических, химических, физических, развитие воспаления поджелудочной железы.

• Генетические дефекты β-клеток (иммунные аутоагрессивные механизмы вследствие появления чужеродных антигенов – гликопротеины, кодируемые аллелями HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQ).

• Иммунные факторы (Ig, цитотоксические Т-лимфоциты повреждают β-клетки).

• Вирусы, тропные к β-клеткам – коксаки В₄, гепатита, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, краснухи (цитолитическое действие, активация иммунных процессов, развитие воспаления – инсулит).

• Химические факторы (аллоксан, этанол, цитостатики).

• Физические факторы (ионизирующее излучение, механическая травма, сдавление опухолью).

Недостаточность эффектов инсулина возникает под влиянием нейрогенных и психогенных факторов, контринсулярных факторов, дефектов инсулиновых рецепторов и пострецепторных реакций.

• Нейро- и психогенные факторы – стресс-реакции, активация симпато-адреналовой системы (приводит к увеличению в крови катехоламинов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов).

• Контринсулярные факторы – активация инсулиназы гепатоцитов (усиливается гидролиз инсулина), антитела к инсулину, увеличение контринсулярных гормонов (катехоламины, глюкагон, СТГ, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны), увеличение белков крови, свызывающих инсулин.

• Дефекты инсулиновых рецепторов – антитела блокирующие или повреждающие инсулинорецепторы, длительный избыток инсулина (приводит к снижению чувствительности к гормону), гидролазы, свободные радикалы, продукты ПОЛ.

• Нарушение пострецепторных реакций – повреждение мембраны и ферментов клеток, нарушение образования цАМФ.

Факторы риска СД.

• Повышение массы тела (возникает инсулинорезистентность).

• Гиперлипидемия (стимулирует продукцию контринсулярных гормонов).

• Артериальная гипертензия (нарушение микроциркуляции в поджелудочной железе).

• Наследственная предрасположенность.

• Стрессы.

Экспериментальные модели СД.

• Панкреатический СД – удаление у собак 9/10 поджелудочной железы.

• Аллоксановый СД – введение аллоксана – вещества, избирательно повреждающего β-клетки поджелудочной железы.

• Стрептозотоциновый СД – введение стрептозотоцина – антибиотик, избирательно повреждающий β-клетки поджелудочной железы у крыс.

• Дитизоновый СД – введение дитизона – связывает цинк, нарушая депонирование и секрецию инсулина.

• Иммунный СД – введение антител против инсулина.

• Метагипофизарный СД – длительное введение гормонов аденогипофиза (СТГ, АКТГ).

• Метастероидный СД – длительное введение глюкокортикоидов.

• Генетические модели СД – выведение чистых линий животных с наследственно обусловленной формой болезни.

Метаболизм углеводов при СД.

Изменения в метаболизме углеводов обусловлены относительным дефицитом инсулина и избытком контринсулярных гормонов и приводят к развитию гипергликемии (увеличение содержания глюкозы в плазме крови выше 6,66 ммоль/л).

Механизмы гипергликемии:

• В гепатоцитах, миоцитах и липоцитах низкие уровни инсулина приводят к угнетению гексокиназной реакции, что ведет к понижению продукции глюкозо-6-фосфата, что обуславливает угнетение гликолиза и пентозного цикла.

• Вследствие активации фосфорилазы и ингибирования гликогенсинтетазы в гепатоцитах усиливается гликогенолиз и глюкоза поступает в кровь.

• Глюкагон активирует ферменты глюконеогенеза и обеспечивает глюконеогенез субстратами (усиливает липолиз, тормозит синтез белка на рибосомах).

• Вследствие дефицита инсулина снижается поглощение глюкозы мышцами (при обоих типах СД) и жировой тканью (при Ι типе СД) после еды.

• Нарушается цикл Кребса (многие ферменты цикла контролируются инсулином, субстраты цикла используются в глюконеогенезе, снижена концентрация пирувата), в результате снижается окислительное фосфорилирование и образование АТФ.

Метаболизм липидов при СД.

• Гиперлипацидемия – увеличение содержания в крови свободных жирных кислот. Связана с активацией липолиза и подавлением липогенеза в жировой ткани.

• Гиперлипопротеинемия – увеличение содержания в крови липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).

• Кетонемия – увеличение концентрации кетоновых тел в крови и кетонурия – нарастание содержания кетоновых тел в моче. В гепатоцитах активируется β-окисление из-за избыточного поступления жирных кислот и образуется избыток ацетил-КоА. При отсутствии инсулина ацетил-КоА не включается в ЦТК, а метаболизируется по альтернативным путям в ацетоуксусную кислоту с последующим образованием β-оксимасляной кислоты.

• Гиперхолестеринемия. Еще один путь метаболизма ацетил-КоА – повышение синтеза холестерина.

• Атеросклероз. Связан с повышением уровней ЛПОНП и холестерина.

• Жировая инфильтрация печени. Является следствием повышения в печени свободных жирных кислот. При истощении функции гепатоцитов избыток триглицеридов откладывается в печени.

• Похудение – развивается из-за неспособности жировой ткани превращать свободные жирные кислоты плазмы крови в триглицериды.

Метаболизм белков при СД.

Угнетение биосинтеза белка и усиление его катаболизма. Связано с выпадением анаболического действия инсулина (стимулирует сборку рибосом и процесс трансляции, усиливает активный транспорт аминокислот в клетки), общим энергетическим дефицитом (в отсутствии инсулина ЦТК заблокирован), активацией глюконеогенеза (аминокислоты используются для превращения в глюкозу).

Белковый дефицит приводит к задержке физического и умственного развития детей, снижению регенерации тканей (замедление заживления ран, срастания костей), развитию вторичного иммунодефицита (увеличение чувствительности к инфекциям).

Нарушения водно-электролитного обмена при СД.

• Гиперосмотическая гипогидратация – развивается в результате полиурии, которая обусловлена гипергликемией и кетонемией.

• Гипонатриемия – возникает на ранней стадии, из-за выхода воды из клеток по градиенту концентрации.

• Гиперкалиемия и гиперфосфатемия– возникают на ранней стадии, из-за выхода калия и фосфора из клеток в связи с распадом тканей, ацидозом и дефицитом инсулина.

• Гипернатриемия – возникает вследствие обезвоживания (потери воды превышают потери электролитов).

• Гипокалиемия, гипофосфатемия, гипомагниемия – происходят из-за потери соответствующих ионов при осмотическом диурезе, затем при лечении инсулином.

Нарушения кислотно-щелочного равновесия при СД.

Характерно развитие негазового ацидоза:

• Кетонемический метаболический ацидоз (связан с накоплением кетоновых тел).

• Лактацидемический метаболический ацидоз (связан с накоплением молочной кислоты вследствие гипоксии).

Клинические проявления СД.

• Гипергликемия – увеличение содержания глюкозы в крови, возникает вследствие нарушения транспорта глюкозы в клетки, снижения синтеза гликогена, нарушение окисления глюкозы в ЦТК и пентозофосфатном цикле, усиления глюконеогенеза и гликогенолиза, нарушение функции почек при развитии диабетической нефропатии.

• Глюкозурия – появление глюкозы в моче. Возникает при концентрации глюкозы в крови, превышающей почечный порог (около 10 ммоль/л), при нарушении реабсорбции глюкозы.

• Полиурия – избыточное образование и выделение мочи. При СД может достигать 4 – 10 литров. Возникает в результате повышения осмотического давления первичной мочи (накопление в ней глюкозы, азотистых соединений, ионов), что стимулирует клубочковую фильтрацию и тормозит канальцевую реабсорбцию.

• Полидипсия – повышенное употребление жидкости в результате патологической жажды. Возникает из-за гиперосмотической гипогидратации.

• Полифагия – чрезмерное употребление пищи в результате сильного чувства голода.

Диагностируют СД по уровню глюкозы плазмы крови. Тест толерантности глюкозы определяется в спорных случаях. Уровень глюкозы определяется спустя 2 часа после стандартного завтрака или приема 75 г глюкозы. Концентрация глюкозы 7,7 ммоль/л и выше свидетельствует о нарушении толерантности к глюкозе, выше 11 ммоль/л указывает на сахарный диабет.

Осложнения СД – патологические процессы и состояния, не обязательные для СД, но обусловленные либо причинами, либо расстройствами развивающимися при СД.

• Острые – диабетический кетоацидоз с развитием ацидотической комы, гиперосмолярная и гипогликемическая кома.

• Хронические (поздние) – микроангиопатии, макроангиопатии, невропатии. Признаки часто проявляются через 15-20 лет после выявления гипергликемии.

Диабетический кетоацидоз. Характерен для ИЗСД, при котором происходит стимуляция кетогенеза за счет:

- активации липолиза в жировой ткани (нарастает уровень ВЖК в крови, увеличивается их транспорт в гепатоциты),

- уменьшения активности малонил-КоА в гепатоцитах и активация карнитинацилтрансферазы (увеличивается транспорт ВЖК в гепатоциты, где они подвергаются β-окислению с образованием кетоновых тел).

Это приводит к нарастанию ацидоза за счет избытка кетоновых тел и развитию кетоацидотической комы.

Гиперосмолярная кома. Характерна для пожилых пациентов. Патогенез связан с высокой гипергликемией в результате которой повышается осмотическое давление плазмы крови, что приводит к повышению осмотического давления межклеточной жидкости и перемещению жидкости по градиенту давления из клеток. Возникает обезвоживание клеток. Наиболее подвержена этим изменениям нервная ткань – возникает обезвоживание клеток головного мозга, угнетение его функций.

Гипогликемическая кома (см. гипогликемия).

Микроангиопатии – патологические изменения в сосудах микроциркуляции. Патогенез – активация превращения глюкозы в сорбитол под влиянием альдозоредуктазы (накопление сорбитола в сосудистой стенке приводит к ее уплотнению и утолщению) и неферментативное гликозилирование белков базальных мембран капилляров. Это приводит к уменьшению поступления крови (ишемия), нарушению транскапиллярного обмена, формированию микротромбов, микрокровоизлияниям.

Ретинопатии – поражения сетчатки глаза, приводящие к снижению остроты зрения и слепоте. Причина – микроангиопатии и гипоксия тканей глаза.

Макроангиопатии – развитие склеротических изменений в артериях среднего и крупного калибра, приводят к раннему и ускоренному развитию атеросклероза. Патогенез – гликозилирование базальных мембран сосудов, накопление сорбитола, повышение уровня ЛПНП и снижение уровня ЛПВП, активация синтеза тромбоксана А₂ (усиливает вазоконстрикцию и адгезию тромбоцитов), активация пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к развитию атеросклероза, кальцификации атеросклеротических бляшек, тромбообразованию, закупорке артерий, нарушению кровообращения с развитием инфарктов, инсультов, гангрены (мягких тканей стопы).

Невропатии – поражения различных отделов нервной системы.

Патогенез – гликозилирование белков периферических нервов, образование антител к измененным белкам, активация превращения глюкозы в сорбитол в нейронах, снижение интраневрального кровообращения, торможение транспорта миоинозитола в нервные клетки избытком глюкозы (нарушается синтез миелина, нарушается активный транспорт ионов, замедляется проведение нервных импульсов).

Виды невропатий:

• Периферические полиневропатии – поражение периферических нервных стволов, проявляется нарушениями чувствительности, язвами, эрозиями, некрозом тканей стоп (синдром диабетической стопы).

• Вегетативная невропатия – поражение вегетативной нервной системы, проявляется расстройствами функций ЖКТ, дистрофией мочевого пузыря, нарушением регуляции тонуса сосудов и половой функции.

• Радикулопатии – поражение корешков спинного мозга, проявляющееся повышенной чувствительностью и болевым синдромом по ходу спинальных нервов.

• Мононевропатии – поражение черепных, проксимальных двигательных нейронов, проявляются преходящими параличами.

Энцефалопатии – дистрофические и дегенеративные повреждения нейронов головного мозга. Возникают из-за понижения энергообеспечения нейронов (возникновение ишемии), из-за микро- и макроангиопатий. Проявляются нарушениями психической деятельности (расстройства памяти и сна, раздражительность, апатия, быстрая утомляемость) и повреждением вещества головного мозга (сенсомоторные расстройства, нейродистрофии).

Нефропатии – поражение почек, приводящее к развитию почечной недостаточности. Возникает в результате микро- и макроангиопатий, утолщения базальных мембран клубочков и канальцев, развития интерстициального нефрита и гломерулосклероза.

Патогенетические принципы лечения сахарного диабета.

• Инсулинотерапия при СД Ι типа.

• Терапия сахароснижающими препаратами при СД ΙΙ типа.

• Диета с ограничением легкоусвояемых углеводов и жиров.

• Учет калорийности диеты.

• Снижение веса при СД ΙΙ типа.

• Регулярность приема пищи.

• Исключение факторов, способствующих декомпенсации диабета (стресс, инфекции, травмы, операции, гипоксию).

• Ограничение физической нагрузки у пациентов с наклонностью к гипогликемии.

Метаболический синдром («смертельный квартет») – сочетание ожирения, сахарного диабета, артериальной гипертензии, повышения уровня холестерина в крови, приводящее к высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от инфаркта и инсульта.

Согласно международным рекомендациям врач имеет право поставить диагноз «метаболический синдром», если у пациента имеется не менее 3-х из следующих симптомов:

1. Объём талии >88 см у женщин или >102 см у мужчин

2. Артериальное давление >= 130\85 мм.рт.ст.

3. Сахар крови натощак >= 6,1 ммоль\л

4. Повышение уровня триглицеридов крови >=1,7 ммоль/л

5. Снижение уровня липопротеидов высокой плотности <1 ммоль/л у мужчин, <1,3 ммоль/л у женщин