• Низкая активность механизмов противоопухолевой защиты организма (см. Ниже).

Патогенез опухолей ( механизмы канцерогенеза)

Канцерогенез - длительный процесс накопления генетиче­ских повреждений. Латентный период (время от начальный изменений в клетке до первых клинических проявлений) мо­жет длиться до 10—20 лет. Возникновение опухоли - это мно­гостадийный процесс, включающий 3 этапа (стадии):

I этап - инициация (трансформация) — приобретение ис­ходной нормальной клеткой способности беспредельно раз­множаться. Все теории, исторически подготовившие базу для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза, исходили из общей посылки, что превращение нормальной клетки в опу­холевую (трансформация, или инициация) является результа­том стойких изменений в геноме клетки - мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение. Вследствие это­го клетка становится инициированной (потенциально способ­ной к неограниченному размножению), но требующей для про­явления этой способности ряда дополнительных условий. Инициирующими факторами служат различные канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.

Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза? На сегодня установлено, что в нор­мальных клетках в ДНК имеется участок гомологичный по иуклеотидному составу онкогену вирусов, а точнее — для каж­дого из 20 известных ретровирусных онкогенов в геноме нор­мальных и опухолевых клеток различных видов животных имеется свой клеточный аналог. В нормальных клетках кле­точный аналог вирусного онкогена неактивен и назван протоонкогеном. В опухолевых клетках он активен и называется кле­точным онкогеном.

Переход неактивного клеточного онкогена (протоонкогена) в активный клеточный онкоген происходит под влиянием химических, физических и биологических канцерогенов. Вы­деляют 4 основных механизма активации протоонкогенов:

1. Включение (вставка) промотора. Промотор — это уча­сток ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, иниции­руя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего дей­ствия промотора способствует его расположение рядом с про-тоонкогеном («в непосредственной близости»). В роли промо­торов для протоонкогенов могут выступать ДНК-копии опре­деленных участков онкорнавирусов, а также «прыгающие ге­ны», которые представляют собой мобильные сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки ге­нома клеток.

2. Амплификация, т.е. увеличение числа (копий) про­тоонкогенов, которые в норме обладают небольшой активнос­тью. В итоге общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что в конце концов может привести к опухолевой трансформации клетки.

3. Транслокация протоонкогенов. Установлено, что пере­мещение протоонкогена в локус с функционирующим промо­тором превращает его в клеточный онкоген.

4. Мутации протоонкогенов. Введение в геном клетки хо­тя бы одной копии клеточного онкогена (мутация) сопровож­дается активацией протоонкогенов.

Вслед за превращением протоонкогенов в активные кле­точные онкогены начинается экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем на­чинается превращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую благодаря следующим механизмам:

а) онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигна­лы к делению клеток;

б) онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибито­рам роста;

в) онкобелки сами могут действовать как факторы роста.

Говоря о трансформации неопухолевых клеток в опухоле­вые, следует остановиться на гипотезе Хьюгса, которая в из­вестной степени отвечает на вопрос, каким образом опухоле­вая клетка становится «бессметрной», т.е. утрачивает лимит Хейфлика и приобретает способность к постоянному делению. Согласно этой гипотезы, регуляция деления в каждой клетке осу­ществляется системой, состоящей из трех регуляторных генов:

1. Ген-инициатор клеточного деления, кодирующий синтез белка — инициатора клеточного деления.

2. Ген-репрессор I, который кодирует синтез белка — репрессора I. Репрессор I выключает функционирование гена-инициатора клеточного деления.

3. Ген-репрессор II, кодирующий синтез белка — репрессора II. Репрессор II выключает функционирование гена-ре-прессора I.

При активации гена-репрессора I синтезируется репрессор I, который выключает ген-инициатор клеточного деления, в результате этого прекращается синтез белка-инициатора кле­точного деления, и деление клеток прекращается. В свою оче­редь, ген-репрессор I находится под контролем гена-репрессо­ра II, который кодирует синтез репрессора II, а он ингибирует ген-репрессор I. И далее, компоненты белка инициатора кле­точного деления способны выключать (репрессировать) ген-репрессор II.

Таким образом, система регуляции клеточного деления работает по принципу обратной связи, что обеспечи­вает ей автономность и определенную интенсивность клеточ­ного деления. «Обратная связь» в работе системы генов, регу­лирующих клеточное деление, заключается в репрессии гена-репрессора II компонентами инициатора клеточного деления.

При повреждении гена-репрессора I (воздействие радиа­ции или химических канцерогенов) белок репрессор I не син­тезируется, а значит ген-инициатор клеточного деления все время продуцирует инициатор клеточного деления — в итоге отмечается постоянное бесконечное деление опухолевых кле­ток. Это так называемый мутационный канцерогенез.

Некоторые канцерогенные факторы, например, вирусы, мо­гут создавать устойчивое нарушение нормальной регуляции генома соматической клетки хозяина путем интеграции с ге­ном-репрессором II этой клетки. В результате этого инициа­тор клеточного деления может выключить только ген-репрес­сор II хозяина, а на вирусном гене, интегрированном рядом с геном-репрессором II в клетку хозяина, будет продолжаться синтез репрессора II — в итоге будет происходить безудерж­ное деление клеток (опухолевых). Такой канцерогенез назы­вается эпигеномным (геном клетки хозяина не подвергается мутации!).

II этап — промоция, или активизация опухолевых клеток. Трансформированные клетки длительное время могут оста­ваться в ткани в неактивной форме, а дополнительное воздей­ствие ко канцерогенных факторов запускает амплификацию он­когенов, активирует новые протоонкогены, вызывает дополни­тельные генные и хромосомные аберрации, обусловливает включение промотора. Промоторы - множество химических веществ, которые сами не вызывают повреждения ДНК и не являются канцерогенами, но их постоянное воздействие на инициированные клетки приводит к возникновению опухоли. Вследствие этого опухолевые клетки, до этого находившиеся в латентном состоянии, начинают интенсивно размножаться, образуя первичный опухолевый узел. Главное в промоции -стимуляция клеточного деления, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток, что обусловлива­ет высвобождение инициированных клеток из-под тканевого контроля и способствует - мутационному процессу.

III этап - опухолевая прогрессия, или стойкие качествен­ные изменения свойств опухоли в сторону малигнизации, воз­никающие по мере ее роста. Опухолевая прогрес­сия — это не просто увеличение опухоли в размерах, это каче­ственное изменение ее части с появлением по существу новой опухоли, обладающей ранее отсутствовавшими свойствами, что может быть связано с отбором клеточных клонов, а также с мутацией опухолевых клеток. Прогрессия опухоли осуществ­ляется посредством отбора клеточных популяций с их непре­рывным развитием в направлении все большей автономии, де­структивного роста, инвазивности, способности к образованию метастазов и поразительную приспособляемость к меняющим­ся условиям существования.

Опухолевая прогрессия в отличие от дифференцировки нормальных тканей происходит независимо и несопряженно (В.С. Шабад, 1980), а поэтому развитие опухоли никогда нель­зя считать завершенным. Прогрессия касается и первичных, и вторичных признаков. Первичным или «неотъемлемым» при­знаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные свойства: скорость роста, инвазивность опухоли, метастазирование и т.д., это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии.

Трансформации нормальных клеток в опухолевые, промо­ции и опухолевой прогрессии способствуют ряд факторов: сни­жение антибластомной резистентности и противоопухолевого иммунитета (иммунодепрессия, иммунодефицит), ослабление «кейлонного надзора» за опухолью, эндокринный дисбаланс, гормонально-метаболические нарушения и др.

Опухолевый атипизм

Для опухолей характерен атипизм - отличия опухолевых клеток от нормальных. Он проявляется в относительной авто­номности роста, особенностях размножения, дифференцировки, метаболизма, структуры, функции и антигенного набора опухолевых клеток.

1. Одной из причин относительной автономности рос­та опухоли, увеличения ее массы является усиленная экспрес­сия канцерогенами ряда протоонкогенов (гомологов онкогенов ретровирусов), кодирующих синтез опухолевой клеткой онкопродуктов, которые нередко гомологичны факторам роста, их рецепторам и белкам, участвующим в пострецепторной пере­даче митогенного сигнала. Опухолевые клетки обладают спо­собностью продуцировать собственные факторы роста путем так называемой аутокринной секреции. Это α- и β-трансформирующие факторы, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобные факторы роста I и II.

Эти факторы или регуляторные пептиды, продуцируемые самой опухолевой клеткой, обеспечивают утилизацию энерге­тических и пластических субстратов из окружающей среды и включают механизмы деления опухолевой клетки. Продуци­руемые опухолью ростовые факторы стимулируют последую­щий рост массы опухоли и снижают потребность новообразо­вания в экзогенных факторах роста. Полагают, что именно аутокрииная секреция факторов роста лежит в основе относи­тельной автономности опухоли, ее независимости от регуляторных внешних факторов.

2. Метаболический и энергетический атипизм. До на­стоящего времени не удалось выявить качественных измене­ний метаболизма опухолевых клеток, которые отличали бы их от нормальных. Все обнаруженные изменения в опухолевых клетках носят количественный характер и касаются изменений концентрации соединений, активности ферментов, размера транспорта метаболитов и других величин. Эти изменения ме­таболизма опухолевых клеток являются следствием наруше­ния регуляторных процессов в них, причем величина измене­ний метаболизма прямо связана со скоростью роста опухоли.

Особенности метаболизма углеводов. Типичным для опу­холевых клеток является анаэробный гликолиз — расщепле­ние глюкозы до лактата в присутствии кислорода. Причиной активации анаэробного гликолиза считается недостаток коферментов, особенно НАД, КоА-SН и тиаминпирофосфата, что препятствует аэробному распаду глюкозы в опухолевой клет­ке. Весьма характерно, что распад углеводов до пирувата и его превращение в лактат происходит в присутствии кислорода (этот феномен получил название отрицательного эффекта Пастера). Если имеется недостаток глюкозы (главного энергети­ческого субстрата опухолевых клеток), о чем свидетельствует гипогликемия, встречающаяся при разнообразных опухолях, то они способны окислять и другие субстраты.

Наиболее часто гипогликемия является следствием про­дукции инсулиноподобных факторов роста (ИФР-1 и ИФР-II) самой опухолью. Гены инсулина кодируют образование проинсулина (неактивный предшественник инсулина), струк­тура которого сходна с двумя инсулиноподобными факторами роста, которые образуются в печени. Наибольшая концентра­ция ИФР-1 выявлена в печени, нервной системе, глазу, лег­ких, сердце, скелетных мышцах, яичках, тимусе, лимфоузлах, жировой ткани, поджелудочной железе.

Кроме того, причинами паранеопластической гипоглике­мии могут быть: повышенная продукция соматостатина и ин­гибиторов инсулиназы, торможение гликогенолиза в печени, блокирование глюконеогенеза и повышенное потребление глю­козы опухолью.

Для опухолевых клеток характерно низкое содержание ми­тохондрий, что уменьшает интенсивность тканевого дыхания и изменяет способ ресинтеза АТФ, а именно: увеличивается доля АТФ, образуемой в ходе гликолиза и уменьшается доля АТФ, синтезируемая в процессе тканевого дыхания. Общая продукция АТФ в опухолевой клетке снижена по сравнению с нормальной.

Усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии.

С увеличением размеров опухоли прогрессивно ухудшается ее васкуляризация, что также усиливает анаэробный гликолиз. В опухо­левых клетках активируется обмен глюкозы по пентозофосфатному шунту через аэробную (при участии глюкозо-6-фосфатдегилрогеназы) и анаэробную (при участии трансальдолазы и транскетолазы) ветви этого процесса, что обеспечивает повышенную продукцию рибозо-5-фосфата как основного про­дукта для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.

В опухолевых клетках в несколько раз увеличивается ак­тивность гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы — гликолитических ферментов (в итоге накапливаются недоокисленные продукты), а активность ферментов глюконеогенеза (глюкозо-6-фосфатаза, фруктозо-1,6-дифосфатаза, фосфоенолнируваткарбоксилаза и пируваткарбоксилаза) несколько снижена. И тем не менее, глюконеогенез в опухолевых клет­ках протекает с большей скоростью, чем в нормальных. Суб­стратом для этого процесса являются аминокислоты. Следует отметить, что ферменты глюконеогенеза обладают большим сродством к субстратам и хуже поддаются гормональной ре­гуляции.

Содержание гликогена в опухолевых клетках снижено, но это не типично для них, так как уменьшение содержания гли­когена отмечается и в нормальных клетках при быстром росте и регенерации тканей. Скорость гликогенолиза снижена.

Для злокачественного роста типичным является снижен­ный ответ гликемии на инсулин и сниженная в соответствии с этим толерантность к глюкозе. Учитывая, что синтез и вы­свобождение инсулина из клеток поджелудочной железы при опухолевом росте не меняется, нарушение следует искать на уровне рецепторов клеточных мембран.

Особенности белкового метаболизма. Обмен белков нару­шается не только в опухолевых клетках, но и в организме, по­раженном злокачественным ростом. На уровне опухолевых кле­ток интенсифицируется синтез онкобелков («опухолеродных» или «опухолевых» белков), которые обусловливают появление у опухолевых клеток характерных биологических свойств: бес­контрольность деления, утрата лимита Хейфлика, иммортализация (бессмертие) др.

Синтез онкобелков программируется активными клеточными онкогенами и в очень малых количе­ствах — их неактивными предшественниками, именуемыми протоонкогенами. Активные онкогены выявляются только в опухолевых клетках, а протоонкогены — во всех нормальных клетках. В опухолевых клетках отмечается уменьшение синте­за и содержания гистонов — белков-супрессоров синтеза ДНК.

На увеличение скорости белкового синтеза в опухолевых клетках влияет повышенная проницаемость цитоплазматических мембран для некоторых ключевых субстратов этого про­цесса. Опухолевые клетки представляются «пастью, откры­той для белков». Они изымают необходимые, незаменимые аминокислоты из крови без какой-либо регулировки этого про­цесса, влияя тем самым на состояние здоровых клеток. Резуль­татом этого становится не только быстрый рост опухолевых клеток, но и отрицательный азотистый баланс организма, что, как правило, сопровождается быстрым снижением массы тела и развитием кахексии. Кроме того, угнетаются процессы дезаминирования и переаминирования.

Изменения белкового состава крови у лиц с опухолевым процессом можно разделить на 2 группы:

1. Изменение количественного соотношения естественных белков плазмы крови.

2. Появление белков новых типов, связанных с возникно­вением или течением опухолевого роста.

Снижается синтез и концентрация сывороточного альбу­мина и повышается синтез α₁,α₂ и β- глобулинов. Прежде все­го, это относится к α₁- гликопротеиду, α₁-антитрипсину, церулоплазмину и трансферрину, в увеличении содержания кото­рых в сыворотке крови существенную роль играют внутрикле­точные гидролазы, освобождающиеся, при распаде опухолевых и неопухолевых клеток.

Развитие злокачественного роста в некоторых органах со­провождается появлением белков, синтез которых имел место только в эмбриональном периоде: альфа-фетопротеин, канцероэмбриональный антиген и хорионгонадотропин. Альфа-фе­топротеин синтезируется эмбриональными гепатоцитами и на­ходится в сыворотке эмбриона. В сыворотке крови взрослого человека этот белок обнаруживается при гепатоцеллюлярном раке печени, тератобластоме яичка и яичника. Он способен специфически связывать стероидные гормоны и один из изоферментов щелочной фосфатазы.

Повышенное содержание хорионгонадотропина отмечается во время беременности, но ес­ли его содержание возрастает без беременности, то следует ис­кать трофобластические опухоли.

Наиболее изученным при канцерогенезе и развитии опу­холи оказался метаболизм нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Установлено, что одним из первых проявлений злокаче­ственной трансформации является экспрессия генов, ответст­венных за кодирование ключевых ферментов анаболических и катаболических процессов. При этом вначале значительно по­вышается активность ферментов, участвующих в анаболичес­ких процессах, поэтому в опухолевых клетках повышается син­тез нуклеиновых кислот, отмечается их избыточное накопле­ние, что характерно для злокачественного роста. Активность ферментов, участвующих в катаболических процессах, вначале опухолевого роста снижается (а в организме повышаются, и усиливаются катаболические процессы), а затем повышается.

Особенности метаболизма липидов. В организме, поражен­ном злокачественным ростом, липиды выполняют роль источ­ника энергии и субстратов для образования сложных липидов, участвующих в построении и в обмене фосфолипидов цитоплазматических мембран. В первом случае в метаболизме не наблюдается никаких отклонений: липолиз происходит обыч­ными путями и регулируется гормонами, но постепенно запа­сы нейтрального жира иссякают. Поскольку при этом не от­мечается как правило повышения в крови кетоновых тел, мож­но полагать, что процесс их распада является аэробным.

Структурные липиды, фосфолипиды, образующие цитоплазматические мембраны в опухолевых клетках, по своему качественному составу принципиально не отличаются от та­ковых и в нормальных клетках. Отмечается лишь некоторое упрощение их полисахарид кого компонента. Обнаруживаются также количественное различие в представительстве отдель­ных видов фосфолипидов, входящих в мембраны различных опухолевых клеток.

Общее содержание фосфолипидов в опухолевых клетках повышено, ускорен их метаболический оборот. Это связано с быстрым синтезом и делением клеток, для которого необходи­мым условием является быстрый синтез липидных компонен­тов мембран. Отсюда и ускоренный метаболизм липидов в микросомальной фракции, где их молекулы и образуются. Ана­логично изменяется синтез холестерина.

Весьма характерен для опухолей феномен «субстратных ловушек». Он заключается в усиленном захвате и использова­нии субстратов для энергообразования (глюкозы), для постро­ения цитоплазмы (аминокислот — отсюда «ловушка азота») клеточных мембран (холестерина), для защиты от свободных радикалов и стабилизации мембран (антиоксидант α-токоферол). Эта особенность повышает выживаемость опухолевых клеток при контакте их с нормальными клетками в условиях инвазивного роста и метастазирования.

3. Физико-химический атипизм проявляется увеличени­ем содержания в опухолевых клетках воды и некоторых элек­тролитов. Увеличение содержания воды облегчает диффузию субстратов метаболизма внутрь клетки и его продуктов нару­жу. Далее, в опухолях в пересчете на сухую массу или на бел­ковый азот повышается содержание ионов натрия и кальция (в опухолевой клетке), в меньшей степени — калия и значи­тельно снижается концентрация магния.

Увеличение содержания калия в опухолевой клетке пре­пятствует в определенной мере развитию внутриклеточного ацидоза в связи с усилением гликолиза и накоплением молоч­ной кислоты. Концентрация ионов водорода увеличивается в периферической, растущей зоне опухоли благодаря интенсив­ному гликолизу и уменьшается в некротизирующейся зоне, обычно расположенной центрально, благодаря выходу из рас­падающихся структур опухолевых клеток больших количеств калия и белка.

В организме-носителе опухоли отмечается тенденция к развитию алкалоза. Полагают, что механизм его развития свя­зан с компенсаторным перераспределением (в ответ на резорб­цию из опухоли в кровь лактата) щелочных катионов из тка­ней в кровь.

В некротически измененной опухоли высвобождаются жирные кислоты, которые связываются с ионами кальция, об­разуя соли (мыла) и тем самым способствуют увеличению ио­нов кальция в опухолевой ткани. Снижение ионов калия ха­рактерно для опухолей, отличающихся высокой продукцией муцинов (например, аденокарцинома яичников), которые свя­зывают ионы калия. При быстрой потере массы тела и при раз­витии кахексии вследствие разрушения большого количества клеточных структур калия много выделяется с мочой.

Изменения концентрации кальция обычно вторичны и со­провождают опухоли эндокринных желез или метастазы в ко­сти. Часто отмечается недостаточность железа, что играет важ­ную роль в возникновении железодефицитной анемии.

Повышается величина отрицательного заряда поверхности опухолевых клеток вследствие накопления на ней анионов нейраминовой кислоты, что способствует увеличению их вза­имного отталкивания и проникновению по межклеточным щелям в нормальные ткани. Повышается также электропровод­ность и снижается вязкость клеточных коллоидов.

В последние годы установлено, что опухолевые клетки из­лучают митогенетические лучи — ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190—325 нм. Они генерируются всеми клетка­ми, но наиболее интенсивно — делящимися. Эти лучи способ­ны стимулировать деление соседних клеток. Они были откры­ты А.Г. Гурвичем и получили название митогенетических лу­чей Гурвича. В крови животных, страдающих опухолями, об­наруживаются вещества, ингибирующие митогенетическое из­лучение опухолевых клеток. Их назвали тушителями митоге­нетических лучей.

4. Морфологический атипизм делят на тканевой и кле­точный. Тканевой атипизм сам по себе, без клеточного атипизма, характерен только для доброкачественных опухолей и заключается в нарушении нормального соотношения тканевых структур, в неравномерности волокнистых или мышечных пуч­ков, в образовании неправильных и неравномерных железис­тых ходов, в отсутствии выводных протоков у опухолей желе­зистого характера.

Клеточный атипизм. Опухолевая клетка сама по себе не несет черт специфичности, но по совокупности структурно-функциональных качеств она отличается от нормальной клет­ки организма, т.е. она атипична. Морфологическая атипия опу­холи может выражаться в нарушении органотипической, гистотипической и цитотипической дифференцировки.

Для доброкачественных опухолей характерны два первых признака; для злокачественных опухолей характерным явля­ется в первую очередь нарушение цитотипической дифферен­цировки, отражающее появление опухолевого роста на уровне клетки и ее органоидов. На светооптическом уровне морфоло­гические признаки атипии клеток выражаются в их полимор­физме или мономорфизме. Полиморфизм касается ядер, ядры­шек. Выявляется гиперхроматоз ядер, «комковатый» хрома­тин, полиплоидия, нарушение ядерно-цитоплазматического индекса (из-за укрупнения ядра), обилие митозов с преобла­данием среди них патологических.

Наряду с атипией, проявляющейся дедифференцировкой, анаплазией, катаплазией, отмечаются признаки дифференци­ровки опухолевых клеток с образованием в них специфичес­ких структур. Дифференцировка опухолевых клеток всегда не­полная, атипичная и афункциональная, но продукты дифференцировки позволяют установить тканевую принадлежность опухоли, а нередко — и ее гистогенез.

Дифференцировка вы­ражается не только в появлении структур, характерных для нормальных клеток данной ткани и органа. Она сопровожда­ется изменениями функции клеток и проявляется в форме вы­работки специфических структурных белков (коллагена, мио­зина), секретов (слизи), гормонов (паратгормон, глюкагон), изменений активности ферментов (фосфорилазы) и др.

Ультраструктура опухолевой клетки. Специфических электронно-микроскопических изменений, характерных для опухолевых клеток, не обнаружено. Описываемая обычно дез­организация цитоплазмы, преобладание в ней свободных ри­босом, увеличение ядра, инвагинация ядерной оболочки и из­менения митохондрий встречаются далеко не во всех опухо­лях, а если и выявляются, то далеко не во всех клетках дан­ной опухоли. Все это свидетельствует, по мнению академика Д.С. Саркисова, о том, что опухолевая клетка совершает не «шаг назад», а «шаг в сторону», что Р.Вепеке назвал «катаплазией».

Катаплазия (приставка «ката» означает движение вниз) - появление слабодифференцированных или недиффе­ренцированных клеток, похожих на эмбриональные. Опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифпчес-кие признаки.

Было бы принципиальной ошибкой пытаться описать уль­траструктурную организацию опухолевой клетки вообще, т.е. какой-то средней, единой для всех опухолей клетки. И тем не менее выделяют 2 особенности опухолевых клеток: ультраст­руктурную органоспецифичность и ультраструктурный поли­морфизм. Крайне редко опухоли имеют мономорфную ультра­структуру. Они весьма разнообразны — в одной и той же опу­холи встречаются клетки, находящиеся на разных уровнях дифференцировки и функционального созревания. Вот поэто­му-то в опухолях можно выявить 2 группы клеток:

5. Антигенный атипизм опухоли состоит в разнонаправ­ленных изменениях антигенного состава ее клеток: антигеном упрощении и появлении новых антигенов. Под антиген­ным упрощением понимают утрату опухолевыми клетками ан­тигенов, имеющихся в исходно нормальных клетках. В опухолевых клетках появляются новые, отсутствовавшие в нормаль­ных клетках, антигены. Существует две гипотезы, объясняю­щие возникновение новых антигенов в опухолевых клетках:

а) новые антигены (неоантигены) возникают вследствие соматической мутации генома клетки;

б) новые антигены являются результатом реактивации гех участков генома, которые в ходе развития (дифференцировки) были ингибированы.

Как известно, большинство клеточных антигенов локали­зуется в цитоплазматической мембране и имеет природу инте­гральных белков. Обычно, это гликопротеиды, проникающие через всю толщу мембраны, а на поверхности оканчивающие­ся цепью или цепями олигосахаридов. Именно эти олигосахариды принимают участие в обеспечении таких жизненно важ­ный функций, как адгезия, контактное инициирование и отли­чие своих белков от чужих.

При злокачественной трансформации может происходить отщепление выступающих над поверхностью опухолевой клет­ки антигенных структур под влиянием протеаз, и тогда на по­верхность выходят детерминантные группы, локализующиеся глубже — криптоантигены. Кроме того, выявляется обеднение поверхностных углеводных структур трансформированных клеток. Такая упрощенная поверхностная структура менее все­го способна различать другие подобные обедненные структу­ры. Это приводит к утрате контактного торможения (ингибирования), суть которого заключается в том. что клетки, входя в контакт с клетками того же вида, перестают делиться.

В зоне злокачественного перерождения па поверхности клеток не только возникают новые антигены; но одновремен­но с этим идет процесс исчезновения некоторых, ранее при­сутствовавших поверхностных антигенов. Они могут попадать в кровь, и это будет иметь большое значение для диагностики опухолей. Из типично опухолевых антигенов, освобождающих­ся с поверхности клетки и выходящих в кровь, с диагностиче­ской целью можно использовать такие антигены, как:

— α₁-фетопротеин. Это гликопротеин (м.м. около 70 кД), образующийся в печени эмбриона. Его синтез прекращается после рождения и содержание его в крови находится на столь низких величинах, что можно обнаружить только радиоиммунным методом. Повышение его содержания характерно для ра­ка печени, а также для тератом различной природы и локали­зации;

— канцероэмбриональный антиген. Это также гликопротеид (м.м. 180—200 кД); выделено 3 различных вида данного ан­тигена. В физиологических условиях он имеется в клетках сли­зистой пищеварительного тракта и с их поверхности постоян­но выделяется в просвет кишечника. В крови его очень мало (следы) и он выявляется иммунохимически. Концентрация этого антигена в крови возрастает при раке прямой кишки, толстого кишечника, печени, бронхов, доброкачественных по­липах кишечника, язвенном колите. Содержание этого антиге­на может быть также повышено и при всех состояниях, кото­рые сопровождаются повышенной секрецией слизи: хроничес­кий бронхит, при курении.

Утрата опухолевыми клетками одних антигенов (органоспецифических) и появление в них эмбриональных антигенов (к которым не образуются антитела, поскольку они восприни­маются иммунной системой как свои) способствует «антиген­ной маскировке» опухолевых клеток и «неузнаваемости» их иммунной системой.

Кроме того, опухолевые клетки несут на своей поверхнос­ти туморассоциированные трансплантационные антигены — ТАТА. Именно эти антигены вызывают каскад реакций им­мунной системы, результатом которых является торможение роста опухоли или цитолиз трансформированных клеток.

Биологичесчкие особенности злокачественных опухолей

1. Инфильтративный рост (от лат. infiltratio — проник­новение; син.: инвазивный). Он заключается в проникновении опухолевых клеток в окружающие ткани с деструкцией их. В отличие от этого доброкачественные опухоли растут экспан­сивно, т.е. сдавливая и раздвигая (отодвигая) окружающие такни. При этом сдавленные опухолью паренхиматозные элемен­ты ткани атрофируются, наступает коллапс стромы, часто ее количество нарастает и вокруг опухоли образуется как бы кап­сула (псевдокапсула). Некоторые злокачественные опухоли (например, канальцевый рак почек, рак околощитовидной же­лезы, фибросаркома) также растут экспансивно.

Инфильтративному росту способствует ряд факторов:

а) приобретение опухолевыми клетками способности отшнуровываться от опухолевого узла и активно перемещаться;

б) способность опухолевых клеток продуцировать «канцероагрессины» — вещества белковой природы, проникающие в окружающие нормальные ткани и стимулирующие хемотаксис и благодаря этому инвазию в них опухолевых клеток;

в) уменьшение сил клеточной адгезии, что значительно об­летает отделение (отшнуровывание) опухолевых клеток и их последующее движение. Доказано, что уменьшение клеточной адгезии обусловлено снижением содержания кальция, деполи­меризацией белковых и полисахаридных компонентов межкле­точного вещества, накапливающимися в опухолях фермента­ми: гиалуронидазой, протеазами, а также повышение поверх­ностного заряда опухолевых клеток;

г) уменьшение контактного торможения.

2. Метастазирование (от греч. metastasis — перемена ме­ста, перемещение, перенос) — перенос опухолевых клеток за пределы первичной опухоли в различные органы и ткани с об­разованием вторичных опухолевых узлов той же гистологиче­ской структуры. При изучении метастазирования следует вы­являть возможные пути распространения опухолевых клеток из первичного очага и механизм формирования метастаза. Воз­можны следующие пути распространения опухолевых клеток:

1)лимфогенное- по лимфатическим сосудам (например, метастазы рака з регионарные лимфатические узлы, а оттуда с током лимфы з грудной лимфатический проток и в другие органы и ткани);

2)гематогенное -по кровеносным сосудам;

Механизм образования метастазов во многом еще не изу­чен. Не выяснены причины избирательной локализации метастазов мри опухолях различной локализации и структуры. На­пример, для рака легкого характерны метастазы в головной мозг, кости, надпочечники; для канальцевого рака почки — в кости, прорастание вдоль почечных вен и нижней полой вены с образованием внутри этих сосудов массивных опухолевых конгломератов; для рака печени - обширные внутриорганныс метастазы с прорастанием почечных вен и внутрисосудистым ростом опухоли. В 80—90% случаев опухолевые клетки можно обнаружить в крови (даже в ранние сроки опухолевого про­цесса). Однако, большинство опухолевых клеток погибает в крови, а оставшиеся способствуют метастазированию.

В развитии лимфогенных, гематогенных и гемато-лимфо-генных метастазов различают три стадии;

1). Стадия инвазии — проникновение опухолевых клеток через стенку сосудов в их просвет. Она обеспечивается теми же факторами, что и инфильтративный рост. Важную роль иг­рает также «неполноценность» структуры сосудов опухолей, которые устроены по типу капилляров. Их стенка состоит из одного слоя эндотелия и базальной мембраны.

2). Стадия клеточной эмболии — перенос с током крови пли лимфы опухолевых клеток, проникших в сосуды, остановка («заклинивание») их в просвете микрососуда с последующим образованием на их поверхности нитей фибрина. Это превра­щает клеточный эмбол в тромбоэмбол, прикрепляющийся к эн­дотелию. Развитию клеточной эмболии благоприятствует сли­чение количества и активности Т-киллеров, призванных унич­тожать опухолевые клетки, а также уменьшение канцеролитической активности крови и лимфы, т.е. снижении их способности лизировать чужеродные клетки, включая и опухолевые.

3). Стадия проникновения опухолевых клеток из клеточ­ного тромбоэмбола через стенку сосудов в окружающие тка­ни, безудержное деление этих опухолевых клеток с образова­нием новых опухолевых узлов. В эту стадию происходит на­правленное движение опухолевых клеток из сосуда в нормаль­ную ткань. В механизме развития этой стадии определяющую роль играют те же факторы, что и в развитии первой стадии (инвазии). Кроме того, важное значение в развитии третей ста­дии принадлежит снижению активности механизмов аллогенного ингибирования роста опухолевых клеток и феномен ан­тигенной маскировки опухолевых клеток.

3. Рецидивирование (от лат. recidivas — возврат, повторное развитие болезни). Рецидив - возникновение опухоли на том же самом месте после ее хирургического удаления или изле­чения с помощью лучевой терапии или химиотерапии. В од­них случаях рецидивы возникают в связи с тем, что в опера­ционном поле остаются неудаленные комплексы опухолевых клеток из-за технических трудностей и нечетких границ опухоли (прямой рецидив или процидив), в других — рецидив возникает в связи с прорастанием в рубец или культю удален­ного органа (например, желудка) метастаза из соседнего лим­фатического узла, незамеченного во время операции.

Рецидив возможен и в связи с оставлением части органа, в котором со­хранились условия для возникновения новой опухоли на поч­ве прогрессирующих пред опухолевых процессов, что согласу­ется с теорией опухолевого ноля. Это так называемый ложный рецидив — речь идет фактически о новой опухоли, возникшей в зоне бывшей операции.

Кроме того, имеются факты, свидетельствующие о том, что причиной рецидива может быть проникновение нуклеиновых кислот (ДНК онкогенов) в клетки окружающих нормальных тканей. Рецидивированию способствует также и иммунодепрессия, возникающая в части случаев после операции.

Рецидивы (как и метастазы) по своей структуре оказыва­ются катаплазированными по сравнению с первичной опухо­лью, то есть в них происходят те или иные явления прогрессии.

4. Кахексия (от греч. kakos — плохой, дурной + hexis - состояние) — синдром истощения и слабости организма, воз­никающий при раках желудочно-кишечного тракта Кахексия, возникающая при злокачественных опухолях, получила назва­ние «раковой» кахексии. Она служит одним из проявлений парнеопластического синдрома, возникает в периоде, близком к терминальному, характеризуется потерей массы тела в ос­новном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (ча­стично миокарда), а также истощения жировых депо. Кахек­сия сопровождается отвращением к пище и изменением вку­совых ощущений. Важную роль в развитии раковой кахексии играют следующие факторы:

— повышенный расход энергии (иногда до 50%), обуслов­ленный гормональным дисбалансом;

— нарушение нервно-эндокринной регуляции обмена ве­ществ и усиленное образование АТФ за счет гликолиза (что существенно повышает расход энергетических субстратов);

— ингибирование липопротеинлипазы, катализирующей накопление липидов в организме;

— угнетение процессов синтеза РНК, обеспечивающих син­тез белков и дифференцировку адипоцитов;

— образование особого полипептидного гормона «кахектина», известного также как TNF (tumor necrosis factor - фак­тор некроза опухолей); TNF секретируется макрофагами и опосредует воспалительные реакции, а поскольку практически все клетки организма имеют к нему рецепторы, то его эффекты мо­гут быть многообразны - шоковое состояние, снижение АД, расстройства липидного и углеводного обмена, метаболический ацидоз, анорексия и истощение организма вплоть до гибели;

— снижение синтеза каталазы, что способствует накопле­нию продуктов свободно-радикального перекисного окисления;

— сопутствующие опухоли осложнения: боль, кровотече­ние, нарушение функций желудочно-кишечного тракта;

— повышенное улавливание опухолью из крови субстра­тов (глюкозы, аминокислот и др.).

Кахексия может наблюдаться и при некоторых доброкаче­ственных опухолях определенной локализации. В частности, при опухолях желудочно-кишечного тракта вследствие разви­тия непроходимости или резкого нарушения секреторной, мо­торной и всасывательной функции; в головном мозге в облас­ти трофических центров — из-за нарушения нервно-гормональ­ной регуляции обмена веществ и энергии.

Взаимоотношения опухоли и организма

Возникновение и развитие опухоли в организме не является абсолютно автономным процессом. Сам факт трансформации нормальной клетки в опухолевую и дальнейший её рост - реакция организма на действие различных факторов внешней и внутренней cреды: канцерогенов химической, биологической и физической природы.

Взаимодействие опухоли и организма осуществляется при участии всех физиологических систем - нервной, эндокринной, ИБН, кровообращения и других. Воздействие организма на новообразование может осуществляться через изменение кровоснабжения и иннервации новообразования и окружающих его тканей, действия на него БАВ (гормонов, медиаторов, цитокинов и других), факторов системы ИБН (Ig, лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитов, гуморальных факторов системы неспецифической защиты организма) и других.

Результат взаимодействия опухоли и организма может быть различным.

Гибель бластомных клеток. Это наблюдается наиболее часто. В организме среди большого числа постоянно образующихся различных клеток–мутантов имеются и опухолевые. Однако они, как правило, сразу же обнаруживаются и уничтожаются при участии факторов системы ИБН.

Латентное, «дремлющее» состояние опухолевых клеток. Они делятся, образуя сравнительно небольшой клон бластомных клеток, не имеющих стромы. Трофика их обеспечивается за счёт диффузии веществ, содержащихся в межклеточной жидкости. Как правило, при этом не наблюдается признаков инвазии клеток бластомы в окружающую нормальную ткань. Такую форму опухолевого роста обозначают как неинвазивную, или «рак на месте» — cancer in situ. Подобное состояние может наблюдаться в течение ряда лет. Оно может завершиться либо гибелью клеток бластомы (при активации факторов системы ИБН), либо интенсификацией её роста — приобретением способности к инвазии в окружающие ткани, метастазированию и другим (при снижении эффективности факторов системы ИБН).

Прогрессирующее формирование новообразования с нарастанием степени его атипизма. При этом условно можно выделить две разновидности воздействия опухоли на организм: местное и общее.

Местные эффекты новообразования характеризуется следующими феноменами:

- инвазивным ростом, сочетающимся со сдавлением и деструкцией окружающей нормальной ткани, нарушением микрогемо‑ и лимфоциркуляции, развитием недостаточности ткани или органа;

- образованием и выделением в межклеточную жидкость метаболитов, в том числе обладающих свойствами БАВ (гормонов, факторов роста, ферментов, иммунодепрессантов и др.), способных вызвать дисфункцию органов;

- подавлением активности местных факторов системы ИБН — фагоцитирующих клеток, лимфоцитов, лизоцима, ИФН и других, что способствует прогрессии опухолевого роста, а также развитию воспаления.

Системное влияние новообразований проявляется развитием ряда общих неспецифических синдромов. Их называют паранеопластическими. К наиболее клинически значимым паранеопластическим синдромам относятся кахексия, иммунопатологические состояния,психоневрологические синдромы (психозы, слабоумие, невропатии, нейро‑трофические расстройства),эндокринопатии(являются результатом нарушения продукции, инкреции и эффектов гормонов, выделяемых как гормональноактивными опухолями так и непоражёнными бластомой эндокринными железами),тромбогеморрагические синдромы,анемии и др.

Антибластомная резистентность организма

Воздействие канцерогенных этиологических факторов са­мо по себе недостаточно, чтобы вызвать опухоль. Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток пре­вращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными средствами противодействия. На первых эта­пах действует система естественной неспецифической резис­тентности, способная элиминировать небольшое количество опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры (это крупные гранулярные лимфоциты, составляющие до 2,5% от всей популяции периферических лимфоцитов и не зависи­мые от тимуса, которые после их активации интерфероном мо­гут лизировать опухолевые клетки) и макрофаги, способные образовывать кислородные радикалы и перекись водорода, ко­торые разрушают опухолевые клетки.

Возможность преодолеть опухолевыми клетками барьера естественной резистентности определяется их способностью продуцировать факторы, подавляющие эту систему (например, простагландины Е), и их устойчивостью к перекиси водорода.

Возникновению опухоли способствует снижение антибластомной резистентности. Под антибластомной резистентнос­тью пони­мают устойчивость организма к возникновению и развитию опухолей. При нарушении соотношения между действием кан­церогенных факторов и антибластомной резистентностью в сторону преобладания влияния канцерогенных факторов и снижения антибластомной резистентности возникает опухоль.

Все механизмы антибластомной резистентности в зависи­мости от характера воздействия или точки приложения при­менительно к основным звеньям опухолевого процесса под­разделяют на:

1. Антиканцерогенные — действующие на канцерогены, препятствуя взаимодействию этих факторов с клетками, органеллами, молекулами. Среди них различают:

а). Антиканцерогенные механизмы, действующие против химических канцерогенов. Они включают:

— инактивацию канцерогенов с помощью реакций окисле­ния (например, окисление полициклических ароматических уг­леводородов оксидазами печеночных микросом), реакций вос­становления с помощью микросомальных редуктаз (аминоазо-красители), реакций конъюгации с глюкуроновой кислотой;

— элиминацию экзо- и эндогенных канцерогенов из орга­низма в составе желчи, мочи и кала;

— ингибирование свободных радикалов антиоксидантами: альфа-токоферолом, глутатионом, унитиолом и др.;

— пино- и фагоцитоз канцерогенов с последующим их обез­вреживанием;

— образование антител против канцерогенов (канцерогены являются гаптенами).

б). Антиканцерогенные механизмы, действующие против физических канцерогенов. Они включают:

— реакции торможения образования свободных радикалов;

— реакции инактивации свободных радикалов и перекисей липидов и водорода. Через эти продукты, как полагают, реали­зуют свое опухолеродное влияние физические канцерогены. В этих реакциях участвуют витамин Е, селен, глутатион и ряд фер­ментов: супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и каталаза.

в). Антиканцерогенные механизмы, действующие против онкогенных вирусов. Они включают:

— ингибирование онкогенных вирусов интерферонами. Ин­терферон усиливает литическую активность естественных кил­леров , а также активирует цитотоксические Т-лимфоциты (они разрушают опухолевые клетки и тем самым ограничивают ви­русную репликацию);

— нейтрализацию онковирусов специфическими антителами.

2. Антитрансформационные механизмы. Они включают механизмы, препятствующие трансформации нормальной клетки в опухолевую:

а). Антимутационные механизмы. Они реализуются благо­даря наличию в клетке ферментных систем репарации ДНК, которые устраняют повреждения, «ошибки» ДНК (генов) и поддерживают таким образом генный гомеостаз.

б) Антионкогенные механизмы, которые осуществляются антионкогенами — специальными клеточными генами, являю­щимися антагонистами онкогенов. Они подавляют деление клеток и стимулируют их дифференцировку

3. Антицеллюларняе механизмы. Они препятствуют пре­вращению образовавшихся отдельных клеток в клеточную ко­лонию — опухоль. Эти механизмы включаются с момента об­разования опухолевых клеток. Они направлены на уничтоже­ние отдельных опухолевых клеток и опухолей в целом. Эти механизмы осуществляются благодаря антигенной и клеточ­ной чужеродностк опухолей. Выделяют две группы антицеллюлярноых механизмов: иммуногенные и неиммуногенные.

а). Иммуногенные антицеллюлярные механизмы осуществ­ляются благодаря специфическим и неспецифическим иммуногенным механизмам:

— специфические иммуногенные механизмы включают цитотоксическое повреждение, ингибирование роста и уничто­жение опухолевых клеток, во-первых, иммунными Т-лимфоцитами -киллерами; во-вторых, иммунными макрофагами с помощью целой группы факторов, секретируемых этими мак­рофагами (макрофаглизина, лизосомальных ферментов, рос-тингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухоли) с участием комплемента; в третьих, К-клетками, име­ющими рецепторы к иммуноглобулинам, благодаря чему они проявляют сродство и цитотоксичность к опухолевым клеткам, покрытым IgG. К К-клеткам относятся «нулевые» лимфоциты (ни Т-, ни В-лимфоциты), лишенные характерных маркеров Т- и В-лимфоцитов.

— иеспецифические иммуногенные механизмы. К ним от­носят неспецифическое цитотоксическое повреждение, инги­бирование роста и лизис опухолевых клеток, во-первых, нату­ральными (природными) киллерами (NK-клетки), которые по­добно К-лимфоцитам являются разновидностью нулевых лим­фоцитов, во-вторых, неспецифически активированными Т-лимфоцитами с помощью лимфокинов и, в-третьих, с помо­щью неспецифически активированных (бактериями или их эн­дотоксинами) макрофагов;

б). Неиммуногенные антицеллюлярные механизмы включают:

— туморнекротический фактор. Он продуцируется моно­цитами, тканевыми макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, гранулоцитами, тучными клетками;

— интерлейкин I (ИЛ-1) —стимулирует К-клетки, Т-киллеры, активирует макрофаги, стимулирует син­тез ИЛ-2, который индуцирует размножение и рост Т-лимфоци­тов (включая Т-киллеры), стимулирует синтез -интерферона;

— аллогенное торможение — подавление и уничтожение опухолевых клеток окружающими нормальными клетками, обусловленное цитотоксическим действием гистонесов местимых антигенов, метаболитов и различием конфигурации по­верхности мембран;

— кейлонное ингибирование. Кейлоны (хейлоны) — это тканеспецифические ингибиторы размножения клеток, в том числе и опухолевых;

— контактное торможение; в его реализации участвуют цАМФ (активирует контактное торможение) и цГМФ (ингибирует контактное торможение и стимулирует деление клеток);

— лаброцитоз. Канцерогенез сопровождается локальным увеличением тучных клеток — лаброцитов. Они продуцируют гепарин, который ингибирует образование фибрина на поверх­ности фиксированных и циркулирующих в крови опухолевых клеток, а это препятствует развитию метастазов из-за тормо­жения превращения ракового клеточного эмбола в клеточный тромбоэмбол;

— регулирующее влияние гормонов. Они оказывают актив­ное регулирующее влияние на антибластомную резистент­ность: это влияние зависит от дозы гормона и вида опухоли.