Тромбоз

Тромбоз - прижизненное внутрисосудистое свертывание крови, приводящее к образованию конгломератов, состоящих из фибриновых сгустков и формен­ных элементов крови.

Тромбоз — защитный физиологический ответ тканей на повреждение. Если процесс тромбоза избыточен или недоста­точен — он становится источником тяжелой патологии

Тромбоз это работа всей систе­мы гемостаза и антигемостаза (совокупность механизмов, обеспечивающих остановку кро­вотечения). Основная цель системы гемостаза — остановка кровотечения и восстановление целостности сосудистой стенки.

Выделяют три основных звена ге­мостаза:

1. Сосудистое звено осуществляет спазм поврежденного сосуда и активирует процессы тромбообразования и свёртывания.

2. Клеточное (тромбоцитарно-лейкоцитарное) звено, его основная задача которого — фор­мирование белого тромба

3. Фибриновое звено — активация системы свертывания крови, формирование красного тромба.

Все три звена гемостаза запускаются одновременно в момент повреждения сосуда.

В патогенезе тромбоза Р. Вирхов выделял 3 фактора ("триада Вирхова"):

1. повреждение сосудистой стенки;

2. замедление кровотока;

3. повышение свертываемости крови.

Первый фактор рассматривают как производящую причину, второй и третий - как предрасполагающие.

Повреждение сосудистой стенки:

а) способствует активации XII фактора и тромбоцитов (обна­женный коллаген, ферменты протеолиза, тромбоксаны, АДФ и др. БАВ);

б) выключает антисвертывающую функцию эндотелиоцитов (поврежденные эндотелиоциты перестают выделять простациклины);

в) сопровождается местным спазмом сосудов и нарушениями кровотока (турбулентностями, завихрениями).

Замедление кровотока способствует тромбообразованию.

Замедление кровотока способствует повышению концентрации БАВ и активированных факторов свертывания крови, позволяет до­стичь критических концентраций, необходимых для свертыва­ния крови.

Последствия тромбоза

Положительные:

а) тромб механически укрепляет неполноценную, патологически истонченную стенку сосуда, например, при аневризмах.

б) тромб, временно, способствует прекращению крово­течения (при повреждении сосудов крупного калибра, при повышении давления в результате улучшения состояния больного, тромб, может быть "вытолкнут" и кровотечение может во­зобновиться)

Отрицательные:

а) венозная, застойная гиперемия при перекрытии тромбом венозного сосуда;

б) ишемия при тромбозе артерии.

Профилактика и лечение тромбозов включает мероприятия направленные на предупреждение повреждения сосудистой стенки и повышение антикоагуляционных свойств крови.

При наличии тромба проводится антикоагуляционная и фибринолитическая терапия.

Эмболия

Эмболия – перенесение стоком крови и закупорка сосудов инородными телами. Эти тела называются эмболами.

По происхождению эмболы могут быть:

- экзогенными (пу­зырьки воздуха, личинки гельминтов, микробы, различные другие инородные частицы и т.д.);

- эндогенными (тром­бы, жировые клетки, клетки паренхиматозных органов и т.д.).

Эмболии делятся на:

1. Эндогенные:

- Жировая эмболия – закупорка сосудов эндогенными липопротеидными частицами

- Тканевая эмболия – закупорка сосудов амниотической жидкостью, клетками опухоли, жировой тканью

- Газовая эмболия – закупорка эндогенными пузырьками азота при резком понижении их растворимости в крови, например при кессонной и высотной болезни.

- Тромбоэмболия - закупорка сосуда оторвавшимися тромбами или их частицами

- Опухолевая эмболия – закупорка небольшими фрагментами распадающейся опухолевой ткани.

2. Экзогенные

- Микробная и паразитарная эмболия – наблюдается при сепсисе, паразитарных инвазиях, бактериемии.

- Воздушная эмболия – закупорка сосудов пузырьками атмосферного воздуха при ранении легкого и развитии пневмоторакса, искусственном кровообращении, ранении крупных вен

- Эмболия инородными телами – закупорка сосудов инородными телами при ранениях и при медицинских инвазивных манипуляциях.

По локализации различают эмболию

- большого круга кровообращения

- малого круга кровообращения и

- системы воротной вены.

Эмболия большого круга кровообращения. Эмболы из вен попадают в полость работающего правого сердца и блокируют сосуды малого круга кровообращения. При эмболии большого круга кровообращения попадание эмболов в сосуды мозга и сердца возникают участки ишемии, ведущие к гибели клеточных элементов, нарушению функции.

Эмболия малого круга кровообращения.

Источник эмбола – глубокие вены нижних конечностей из них эмбол попадет в общую подвздошную вену и далее в нижнюю полую вену, откуда путь - в правое предсердие, пра­вый желудочек и, наконец, в легочный ствол и легочные артерии. Очень важно, каков по размерам эмбол. Закупорка самых крупных со­судов приводит к внезапной смерти вследствие нарушения кровотока через малый круг кровообращения и резкого падения кровяного давле­ния в магистральных сосудах большого круга кровообращения. Если же нарушается кровообращение в се­гменте легкого, то это не нарушает общего кровообращения, а приве­дет к ишемии участка легкого, то есть местному малокровию, и омерт­вению части легочной ткани, что называется инфарктом легкого.

Эмболии воротной вены развивается в результате патологических изменений в бассейне воротной вены. Источник эмбола – органы брюшной полости, которые ведут к закупорке v. Porta в результате происходит сброс венозной крови, оттекающей из кишечника в обход печени через порто-кавальные анастомозы.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ

Клетка является элементарной саморегулирующейся структурно-функциональной единицей тканей и органов. В ней протекают процессы , лежащие в основе энергетического и пластического обеспечения изменяющихся структур и уровня функционирования тканей и органов.

Главной функцией клетки является осуществление обмена со средой информацией, веществом и энергией, что подчинено в конечном счете задаче сохранения клетки как целого при изменении условий существования.

.

Структурно- функциональная организация клетки:

1. Ядро- содержит генетический материал клетки.

2. Мембрана - обеспечивает целостность структур клетки.

3. Лизосомы - содержат широкий спектр гидролитических ферментов.

4. Митохондри и - обеспечивают энергетические потребности клетки.

5. Рибосомы - обеспечивают синтез белков.

6. Эндоплазматическая сеть - мембранная структура содержащая рибосомы и детоксицирующие ферменты.

7. Аппарат Гольджи - накапливает и распределяет белки, необходимые для построения различных структурных элементов клетки.

Под повреждением клетки понимают такие изменения ее, структуры, функций, метаболизма, физико-химических свойств, которые ведут к нарушению ее жизнедеятельности.

Причины повреждения клеток

Нарушения внутриклеточного гомеостаза, составля­ющие сущность повреждения клетки, могут возникать как в резуль­тате непосредственного воздействия на клетку патогенного агента, так и опосредованно, вследствие нарушений постоянства внутрен­ней среды самого организма.

Непосредственное (первичное) повреждение. В зависимости от происхождения все факторы, способные при взаимодействии с клеткой вызвать ее повреждение, можно разделить на 3 группы:

1. Физические факторы:

-механические воздействия: удары, растяжения, сдавление, гравитационные перегрузки, и др.;

-колебания температуры;

-изменения осмотического давления в клетке (накопление продуктов неполного окисления или избытка ионов );

-воздействие ионизирующей радиации (образование свободных радикалов и активацией перикисных липопероксидных процессов, продукты которых повреждают мембраны и денатурируют ферменты клеток);

2.Факторы химического происхождения.

Повреждение клетки могут вызвать неорганические вещества (кислоты, щелочи, соли тя­желых металлов), низкомолекулярные органические соединения (кислоты, щелочи,фенолы, альдегиды, галогеновые производные), высокомолекулярные соединения(гидролитические ферменты, основные катионные бел­ки, иммуноглобулины, комплексы антиген-антитело, комплемент).В настоящее время описано более 20 000 химических соединений, оказывающих повреждающее действие.

3.Факторы биологической природы.

К ним относятся вирусы, риккетсии, микроорганизмы, паразиты, грибки; продукты их жизнедеятельности или деградации вызывают расстройства функции клеток, нарушение в них метаболических процессов ( проницаемость и целостность мембран, активность клеточных ферментов); сходство антигенов; ферменты, белки, липиды, чрезмерная физическая нагрузка.

Опосредованное (вторичное) повреждение. Возникает как след­ствие первичных нарушений постоянства внутренней среды орга­низма. К повреждению клетки приводят гипоксия, гипо- и ги­пертермия, ацидоз и алкалоз, гипер- и гипоосмия, гипогликемия, гиповитаминозы, повышение содержания в организме конечных продуктов метаболизма, оказывающих токсическое действие (амми­ак, билирубин и др.).

Классификация патологических процессов в клетке.

Современное представление о природе болезней базируется на двух основных аспектах – материально-энергетическом и информационном, поскольку болезнь может быть связана как повреждением исполнительного клеточного аппарата ( включая ДНК- материальный носитель клеточных программ), так и с нарушением информационных процессов – сигнализации, рецепции и т.п.

Исходя из этого выделяют следующие виды клеточных повреждений:

Информационные повреждения:

-патология сигнализации;

-патология рецепции;

-нарушения пострецепторных посредников;

-дефекты клеточных программ.

Повреждения исполнительного аппарата клетки:

-типовые молекулярные механизмы повреждений исполнительного аппарата;

-повреждения ядра;

-повреждения мембран;

- повреждения митохондрий и нарушения процессов энергообеспечения клетки;

-повреждения лизосом и активация процессов ограниченного протеолиза.

Интегральные механизмы повреждения клетки:

-адаптация клетки (гипертрофия, гиперплазия, гиперфункция);

- механизмы гибели клеток:

1) апоптоз;

2) некробиоз и некроз.

ИНФОРМАЦИОННЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ

Патология сигнализации

Клеточные адаптационные программы вклю­чаются в ответ на определенные входные сиг­налы. В большинстве случаев клетки в орга­низме управляются химическими регуляторными сигналами. Кажется, что разнообразие таких сигналов бесконечно. На самом деле, все они принадлежат к одной из пяти возмож­ных категорий. Это могут быть:

1. Гормоны

2. Медиаторы

3. Антитела

4. Субстраты

5. Ионы.

Недостаток или отсутствие того или иного сигнала может воспрепятствовать включению тех или иных адаптивных программ, что при­водит к определенным патологическим послед­ствиям.

Избыток того или иного сигнала заставля­ет адаптивные программы, включаемые дан­ным регулятором функционировать излишне интенсивно или ненормально долго, что так­же патогенно.

Особый случай представляет достаточно распространенная ситуация, когда клетка оши­бочно принимает один сигнал за другой — так называемая мимикрия биорегуляторов, приводящая к серьезным регуляторным расстрой­ствам.

Таблица1 содержит некоторые примеры, иллюстрирующие разнообразие патологии сигнализации в организме.

Таб.1. Виды информационных нарушений в клетке

Биорегулятор	Избыток сигнала	Дефицит сигнала	Мимикрия сигнала
Гормон	Синдром Иценко-Кушинга	Инсулинзависимый сахарный диабет	Болезнь фон Базедова (мимикрия антителами)
Нейромедиатор	Отравление цикутой	Паркинсонизм	Тяжелая миастения (мимикрия антителами)
Антитело	Аллергический энцефаломиелит	В-клеточный иммунодефицит	Астматический статус (имитация антителами бронхолитика)
Субстрат	Ожирение	Квашиоркор	Действие некоторых цитостатиков-антиметаболитов (6-меркаптопурин)
Ион	Гиперкалиемия	Гипокальциемия	Отравление тетраэтиламмонием (имитация катиона калия)

Заболевания, вызванные неправиль­ным использованием клетками своего про­граммного аппарата вследствие неправильной сигнализации весьма разнообразны. Так, при дефиците инсулина отсутствие входного сиг­нала не дает возможности использовать про­граммы синтеза инсулинозависимых белков-транспортеров глюкозы, что приводит к нарушению утилизации этого субстрата инсулинзависимыми тканями.

Разрушение или блокада функций дофаминэргических нейронов среднего мозга при пар­кинсонизме приводит к дефициту дофамина в подкорковых ядрах и инактивации дофаминзависимых автоматизмов регуляции движений.

Нехватка или отсутствие иммуноглобулинов сопровождает В-клеточные и смешанные иммунодефициты.

Примером болезни, вызванной де­фицитом субстратов, может служить квашиор­кор. Дефицит кальция приводит к нарушению рабо­ты многих внутриклеточных систем, включая сократи­тельные белки, а также меж­клеточные медиаторные системы, функция кото­рых связана с каскадным ограниченным протеолизом (например, система фибринолиза).

Избыток глюкокортикоидов при синдроме Иценко-Кушинга заставляет клетки избрать неадекватные программы метаболической ре­гуляции, что приводит к усилению липогенеза и глюконеогенеза, отрицательному азо­тистому балансу, метаболическому алкалозу и даже вызывает запрограммированную кле­точную гибель посредством апоптоза (в част­ности, в лимфоидных органах).

Избыточный холинэргический нейромедиаторный сигнал при отравлении аконитом (ци­кутой) приводит к расстройству вегетативной, регуляции жизненно важных функций.

Избыточная продукция аутоантител при­водит к аутоаллергическим заболеваниям, хотя в небольших титрах аутоантитела при­сутствуют у абсолютно здоровых людей и уча­ствуют в регуляции клеточного роста и функ­ций.

Избыток ионов калия, создающийся при массивном цитолизе или длительной анурии нарушает программные автоматизмы, связан­ные с работой проводящей системы сердца и ведет к аритмии.

Особый интерес представляет мимикрия клеточных сигналов, когда рецептор, контро­лирующий включение тех или иных программ, стимулируется или блокируется нештатным сигналом, ошибочно принятым клеткой за гор­мональный или медиаторный стимул.

Ситуации, связанные с мимикрией сигналов, как правило, вовлекают иммунную систему и чаще всего речь идет о выработке аутоантител, иммунологически копирующих те или иные гормоны или медиаторы, способных связываться с соответствующими рецептора­ми.

Так, при болезни фон Базедова (диффуз­ный токсический зоб) клетки щитовидной же­лезы усиленно растут и размножаются (гипер­плазия) и усиленно синтезируют тироксин и трийодтиронин (гиперфункция), несмотря на то, что содержание естественного стимулято­ра тиреоцитов — тиреотропного гормона гипо­физа — у подавляющего большинства паци­ентов понижено или нормально. В организме больных вырабатываются антитела против мембранных рецепторов к тиреотропину.Как известно, секреция тиреотропина при наличии в крови достаточных количеств тироксина подавляется, и щитовидная железа перестает на какое-то время вырабатывать тироксин. Что касается антител, то их накопление от содержания тиреоидных гормонов практически не зависит, и избыточная стимуляция железы происхо­дит непрерывно.

При печеночной коме, вследствие наруше­ния метаболизма индоловых соединений в пе­чени, образуется ложный нейромедиатор - октопамин, нарушающий, в качестве фальши­вого сигнала, работу мозга, что ведет к извращению сна и бодрствования, хлопающе­му тремору и другим нарушениям.

Нарушения рецепции сигналов

Даже при адекватной сигнализации клетка не в состоянии ответить должным образом при отсутствии или дефиците рецепторов, соответ­ствующих какому-либо биорегулятору. Избы­точная активность (чувствительность) тех или иных рецепторов также способна привести к патологическим последствиям.

Так,например, патогенез семейной наследственной гиперхолестеринемии, этого распространенного и тя­желого нарушения связан с дефектом белка-рецептора, ответственного за распознавание клетками сосудистой стенки и некоторых дру­гих тканей и органов белкового компонента липопротеидов низкой и очень низкой плот­ности — апопротеина В. Вслед­ствие этого формируется атеросклеротическое поражение.

Избыточная активность тех или иных рецеп­торов также патогенна.

При развитии инсульта гибель нейронов от гипоксии сопряжена с избыточной стиму­ляцией рецепторов глютаминовой кислоты. Адаптационный смысл этого состоит в усилении генерации окиси азо­та (N0) — сильного сосудорасширяющего ме­диатора, регулятора адгезии нейтрофилов и активности циклооксигеназы, повышающего ре­зистентность нейронов к сво­бодно-ради-кальному повреждению. Однако, рецепторы, находясь в состоянии длительной активации, обуславливают избыточный входной ток кальция в клетку, и это ведет к повреждению и некробиозу нейронов.

Наследственный дефект рецепторов к антидиуретическому гормону обуславливает развитие периферического нефрогенного несахарного диабета.

Нарушения функционирования пострецепторных посредников

Быстрый, непосредственный ответ клеток на химические сигналы, который часто играет ре­шающую роль в адаптации, для биорегуля­торов с любой химической структурой опос­редован поверхностными рецепторами и пострецепторными передаточными механизмами.

Дефекты в функционировании этих внут­риклеточных посредников приводят к разно­образным повреждениям клеток.

Большинство химических сигналов в клет­ке опосредуется с участием так называемых гуанозинтрифосфатсвязывающих белков (или G-белков). Эти передатчики занимают ключевое положение в обмене информацией между поверхностным и регуляторным аппа­ратом клеток, потому что они интегрируют сигналы, воспринимаемые несколь­кими различными рецепторами, и в ответ на определенный рецепторно-опосредованный сигнал могут включать множество разных эффекторных программ, вводя в действие сеть различных внутриклеточных модуляторов.

Среди этих взаимодействующих эффекто­ров главные роли играют аденилатциклазы, ионные каналы и фосфолипазы.

Передавая рецепторный сигнал внутрь клетки, G-белки усиливают активность аденилатциклаз, образующаяся цикло-АМФ может напрямую открывать ионные натриевые кана­лы, а также запускает каталитическую субъединицу протеинкиназ А. Протеинкиназы А расщепляют АТФ и фосфорилируют по остаткам серина или треонина различные каталитические и распознающие белки клетки. Этот процесс для одних белков приводит к активации, для других к ингибированию. Ингибирующие сигналы за­пускаются ц-АМФ и при посредстве каль­ция и внутриклеточного кальцийсвязывающего белка кальмодулина.

Ряд G-белков способны активировать семей­ство ферментов-инозитолфос-фатаз, условно названных «фосфолипаза С». Этот эффект приводит к расщеплению фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата на инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицерол (ДАГ).ИТФ вызывает освобождение кальция из внутриклеточных резервуаров в цитоплазму. Кальций влияет на активность различных кле­точных белков через кальмодулин и тропонин С, а также непосредственно. ДАГ действует, как вторичный посредник в активации протеинкиназ С, повышая их чувствительность к кальциевой стимуляции. Протеинкиназы класса С фосфорилируют ряд белков, влияя на их активность. Эта сеть имеет общие субстраты фосфорилирования с протеинкиназами А. ДАГ-липаза расщепляет данный посред­ник и терминирует передачу сигнала, но при этом образуется арахидоновая кислота.

Кроме фосфолипазы С и ДАГ-липазы, про­дукция арахидоновой кислоты из материала плазматической мембраны осуществляется, практичес­ки во всех ядерных клетках организма и в ряде безъядерных постклеточных структур (кроме эритроцитов), с помощью семейства кальцийзависимых изоферментов, традицион­но обозначаемого как фосфолипаза А₂.

Образуемые из арахидоновой кислоты эйкозаноиды являются как внутриклеточными посредника­ми сигналов (например, влияя на проницае­мость ионных каналов клеток), так и координа­торами совместного ответа соседних клеток на повреждение.

Пострецепторные поломы лежат в основе многих заболеваний в , ко­торые издавна известны врачам.Так, понос и водно-электролитные наруше­ния при холере вызваны действием холерного токсина. Данный экзотоксин вызывает АДФ-рибозилирование а-субъединиц G -белка в клетках ки­шечного эпителия, что ведет к его активации и избыточной продукции цикло-АМФ. В результате избыточной продукции клет­кой цикло-АМФ начинается экскреция воды и электролитов в просвет кишечника.

При коклюше экзотоксины бордетеллы стойко связывают а-субъединицы Gi/Go белков в бронхах, а также действуют сами в каче­стве кальмодулинзависимой аденилатциклазы. Вследствие этого, содержание цикло-АМФ в клетках растет, что обусловливает ряд симптомов, включая снижение бактерицидной активности лейкоцитов и кашель.

Дефекты клеточных программ

При многих болезнях клеточные адаптацион­ные программы нормально востребуются ин­формационными системами клетки, однако, сама программа содержит технические или технологические дефекты. Из-за этого она либо не реализуется, либо дает неадекватный или несоответствующий ситуации результат.

Кратко остановимся на патологи­ческих процессах, порождаемых дефектами клеточных программ или мутациями.

Под наследственными понимают заболе­вания с первичными техническими дефекта­ми в программном аппарате клеток, переда­ваемые по наследству через гаметы. Конеч­но, только мутации половых клеток передаются из поколения в поколение.

Соматические мутации искажают запись генетической программы в неполовых клетках и, в результате митоза, передаются всему потом­ству данной клетки-то есть клону. Сомати­ческие мутации, хотя и не передаются потом­ству организма, имеют большое медицинское значение, так как порождают клональные за­болевания. При клональных болезнях в орга­низме живет самоподдерживающаяся линия клеток с ненормальной программой.

К клональным относятся доброкачествен­ные и злокачественные опухоли, клональную природу имеют лейкозы и другие гемобластозы, а также некоторые болезни тех тканей и ор­ганов, где клеточный пул быстро обновляется (например, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, макроглобулинемия Вальденстрема и дру­гие болезни крови и иммунной системы).

Некоторые приобретен­ные до рождения заболевания похожи по кли­нической картине на наследственные врожденные синдромы. Такие болезни имену­ются фенокопиями. Так, патологическая жел­туха у новорожденного может быть обусловле­на наследственными нарушениями захвата, конъюгации или экскреции билирубина (напри­мер, синдромами Жильбера, Криглера-Наджара,Дабина-Джонсона и Ротора), но может раз­виться и как фенокопия вследствие внутриут­робного гепатита или ненаследственной атрезии желчных ходов.

ПОВРЕЖДЕНИЕ ИСПОЛНИТЕЛЬНОГО АППАРАТА КЛЕТКИ

Все многообразные защитно-компенсаторные реакции клетки в ответ на ее повреждение можно условно разделить на 2 группы:

1) направленные на восстановление нарушенного внутриклеточного гомеостаза;

2) направленные на создание функционального покоя поврежденной клетки. Первая группа включает в себя активацию механизмов активного транспорта ионов, репаративный синтез поврежденных компонентов клетки, усиленную регенерацию антиоксидантных систем и др. Непременным условием реализации этих механизмов является достаточное энергетическое обеспечение клет­ки. Это достигается, с одной стороны, повышением интенсивности энергетического обмена (активация гликолиза, клеточного дыхания, пентозного цикла), а с другой - перераспределением имеющихся в клетке энергетических ресурсов.

Вторая группа реакций направлена на то, чтобы устранить воз­можные дополнительные сдвиги внутриклеточного гомеостаза при действии физиологических нервных и гуморальных возмущающих факторов (стабилизация повреждения) и свести к минимуму энерге­тические траты на выполнение специфических функций клетки, обеспечив таким образом энергетические ресурсы для восстановле­ния нарушенного гомеостаза

Можно выделить 6 групп молекулярных механизмов, имеющих важное значение в патогенезе повреждения клетки: липидные, кальциевые, электролитно-осмотические, ацидотические, протеиновые и нуклеиновые.

1.Липидные механизмы повреждения клетки включают в себя:

- перекисное окисление липидов;

- активацию мембранных фосфолипаз;

- детергентное действие свободных жирных кислот.

Перекисным окислением липидов (ПОЛ) называется свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран. Инициаторами ПОЛ являются свободные радикалы, среди которых наибольшее значение имеют активные кислородсодержащие радикалы (АКР): супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, водородный радикал, синглетный (возбужденный) кислород, у которого один из электронов перешел на более высокий энергетический уровень.

В процессе повреждения клетки возможны 2 механизма актива­ции ПОЛ.

Первый механизм — избыточное образование первичных свобод­ных радикалов. В такой ситуации имеющиеся в клетке антиоксидантные системы не в состоянии «потушить» реакции ПОЛ. По дан­ному механизму происходит активация ПОЛ в случае повреждаюшего воздействия на клетку ультрафиолетовых лучей, ионизирующей радиации,гипероксии,четыреххлористого углерода; в условиях сильного стресса (образование свободных радикалов из катехоламинов); при гипервитаминозе Д (образование свободных радикалов в результате процессов аутоокисления эргокальциферола).

Второй механизм активации ПОЛ — нарушение функционирова­ния антиоксидантных систем клетки. В этом случае инициаторами ПОЛ являются первичные свободные радикалы, образующиеся в процессе естественно протекающего обмена вешеств.

Антиоксиднты — это молекулы, обладаю­щие лабильным водородным атомом с неспаренным электроном:

LOO^. + АН => LOOH + А^.

А^.+ А^. => А-А

где АН — антиоксидант, А-А его стабиль­ный несвободнорадикальный продукт.

Множество антиоксидантов, вырабатыва­емых клетками и поглощаемых извне в каче­стве полностью, либо частично незаменимых соединений сдерживают клеточное «атомное оружие», препятствуя длительному существо­ванию высоких концентраций АКР. Антиоксиданты — не просто набор веществ. Они способны восстанавли­вать друг друга и представляют собой антиоксидантные системы клеток.

Обычно выделяют три класса антиоксидантов :

Каталаза и глютатионпероксидаза — это энзимы предупредительного действия по­скольку они восстанавливают АКР (перекись водорода), провоцирующую цепной свобод­но-радикальный процесс, до неактивного со­стояния.

Супероксиддисмутаза — фермент-прерыватель цепной реакции. Она превращает при наличии восстановительных эквивалентов, супероксидный анион, способный, формировать наиболее активные АКР, в менее активную перекись водорода, разрушаемую каталазой. Субстратами — пре­рывателями цепной реакции служат фенолы (например, токоферол) и амины (например, цистамин).

Третья разновидность антиоксидантов — хелатирующие агенты, способные связывать железо и другие металлы-катализаторы и разветвители цепных свободнорадикальных реакций (например, десферол и унитиол)

Все упомянутые энзимы и их изоэнзимы являются металлоферментами. В состав их ак­тивных центров входят микроэлементы.|Глутатионпероксидаза и фосфолипид-глутатионпероксидаза - селеносодержащие ферменты. Различные тканевые изоферменты супероксиддисмутазы содержат цинк, или марганец и медь. Митохондриальная изоформа исполь­зует марганец, а цитозольные — цинк и медь.Калалаза является пероксисомальным железо-зависимым металлоферментом.

Главные антиоксидантные субстраты кле­ток — это тиоловые соединения.К ним относятся глютатион, циствин, Д-пеницилламин. Глютатион — важнейший компонент антиоксидантных систем печени, сердца, мозга, легких и клеток крови.Глютатион обладает радиопротекторными свойствами.

Другая группа веществ, используемых клетками нашего организма для защиты от окислительного стресса — это витамины.Особенно тесная взаимозависимость су­ществует между селеном и витамином Е, ко­торые оба служат для инактивации липоперекисей. Витамин Е является сильнейшим антиоксидантом, так как ловит свободный электрон и не участвует в дальнейшей цепи. Протективное действие токоферола особенно выражено в отношении клеточных мембран. Активность токоферолов восстанавливает­ся витамином С, как и активность системы глютатиона.

Таким образом, в системе глутатиона взаи­модействуют витамины, микроэлементы и серосодержащие аминокислоты. Упомянутые витамины и микроэлементы,а также полифенолы (биофлавоноиды),липоевая кислота и каротин действуют в комплексе и состав­ляют антиокислительный резерв клеток, определяющий их резистентность к свободно радикальному повреждению.

Многие пищевые продукты содержат зна­чительные количества этих ингредиентов и способны насыщать ими организм.Поэтому, питание, оптимально обеспечива­ющее потребности клеток в антиоксидантах, является в настоящее время предметом наибо­лее интенсивных разработок в диетологии.

Особую роль в антиоксидантной защите играет трансферрин — отрицательный глобу­лин острой фазы, содержание которого в кро­ви при воспалениях и инфекциях снижается. Он захватывает трехвалентное железо и может переносить его в клетки.

Антиоксидантная недостаточность может быть обусловлена наследственными и приобретенными нарушениями синтеза антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы); дефицитом железа,меди,селена,необхо­димых для функционирования этих ферментов; гиповитаминозами Е,С; нарушениями пентозного цикла и цикла Кребса ,в реакци­ях которых образуются НАДФН и НАДН,обеспечивающие восста­новление истинных и вспомогательных антиоксидантов и, наконец, действием детергентов, вследствие чего нарушается строение липидного бислоя мембран и открывается доступ свободных радикалов к обычно скрытым в гидрофобном слое ненасыщенным жирным кислотам. Независимо от механизма активации ПОЛ в клетке разви­ваются тяжелые изменения, связанные с нарушениями барьерной и матричной функций клеточных мембран.

2. Активация мембранных фосфолипаз. В патогенезе повреждения клетки важное значение имеет чрезмерная активация фосфолипазы А₂ - фермента, осуществляющего гидролитическое отщепление ненасыщенной жирной кислоты - одного из двух гидрофобных хво­стов молекулы фосфолипида.Освободившиеся под действием фосфолипазы А₂ ненасыщен­ные жирные кислоты (арахидоновая, пентаноевая и др.) расходуют­ся на образование физиологически активных соединений - простагландинов и лейкотриенов.

Оставшаяся часть молекулы фосфолипи­да (лизофосфолипид) имеет лишь один жирнокислотный «хвост», вследствие чего обладает способностью к мицеллообразованию и яв­ляется очень сильным детергентом. С детергентным действием лизофосфолипидов и связано повреждение клеточных мембран в услови­ях чрезмерной активации фосфолипазы А₂. Основным фактором, вызывающим такую активацию, является высокая концентрация ионов Са²⁺ в цитоплазме клетки.

3. Детергептное действие избытка свободных жирных кислот. Свободные жирные кислоты в больших концентрациях, так же как и лизофосфолипиды, оказывают детергентное действие и вызывают нарушение липидного бислоя мембран. Можно выделить четыре ос­новных механизма повышения содержания свободных жирных кис­лот в клетке:

I) усиленное поступление свободных жирных кислотв клетку при гиперлипоацидемии (повышении концентрации сво­бодных жирных кислот в крови), что наблюдается при активациилиполиза в жировой ткани, в частности, при стрессе, сахарном диа­бете;

2) усиленное освобождение свободных жирных кислот в лизосомах из триглицеридной части липопротеидов, поступающих в клетку, что имеет место в условиях гиперлипопротеинемий, сопровождающих развитие атеросклероза;

3) усиленное освобожде­ние свободных жирных кислот из фосфолипидов мембран под дей­ствием уже упоминавшихся мембранных фосфолипаз;

4) нарушение использования клеткой свободных жирных кислот в качестве источ­ника энергии, что отмечается при уменьшении активности фермен­тов бетта-окисления и цикла Кребса, а также при гипоксии.

Для того чтобы предотвратить повреждающее действие избытка жирных кис­лот, клетка располагает системой ферментов, которые переводят свободные жирные кислоты в триглицериды. При этом наблюдается не свойственное в норме отложение последних в клетке в виде жировых капель, т.е. возникает жировая дистрофия клетки.

Описанные выше липидные механизмы повреждения приводят к нарушению двух основных функций липидного бислоя клеточных мембран: барьерной и матричной. В основе нарушения барьерной функции мембран лежат два основных механизма: ионофорный и ме­ханизм электрического пробоя.

Первый из них обусловлен появле­нием в клетке веществ, обладающих свойствами ионофоров, т.е. со­единений, способных облегчать диффузию ионов через мембрану благодаря образованию проходимых через ее слои комплексов иона и ионофора. В процессе активации перскисного окисления липидов среди промежуточных продуктов его реакций появляются вещест­ва - ионофоры по отношению к ионам кальция и водорода, в результате чего повышается проницаемость клеточных мембран для указанных ионов.

Второй механизм («самопробой») реализуется за счет существующей на многих мембранах (плазматической, внутренней митохондриальной) разности потенциалов. В результате появления гидрофильных продуктов перекисного окисления липи­дов, а также вследствие детергентного действия лизофосфолипидов и избытка свободных жирных кислот нарушаются электроизо­лирующие свойства гидрофобного слоя клеточных мембран, умень­шается их электрическая стабильность, что приводит к электричес­кому пробою мембраны, т.е. к электромеханическому ее разрыву с образованием новых трансмембранных каналов ионной проводи­мости.

Сущность матричной функции липидного бислоя мембран состо­ит в том, что в нем вмонтированы мембранные ферменты и неко­торые специализированные белки. В процессе перекисного окисле­ния липидов нарушается активность мембранных ферментов в связи с изменением их липидного микроокружения, во многом определяю­щего свойства белковых молекул. Кроме того, в ходе реакций ПОЛ может произойти образование «сшивок» между молекулами белков и фосфолипидов, а также окисление сульфгидрильных групп актив­ных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов.

Кальциевые механизмы. Целый ряд важных патогенетических ме­ханизмов повреждения клетки обусловлен повышением кон­центрации ионов кальция в ее цитоплазме. В основе такого повыше­ния могут лежать 2 механизма:

- избыточное поступление ионов Са²⁺ в цитоплазму;

- нарушение удаления ионов Са²⁺ из цитоплазмы.

Избыточное поступление ионизированного кальция в цитоплаз­му может осуществляться через неповрежденную плазматическую мембрану в случае повышения градиента его концентрации, например при гиперкальциемии. Однако гораздо чаще поступление кальция в цитоплазму усиливается в результате нарушения барьерной функции мембран, как это имеет место в условиях акти­вации уже рассмотренных липидных механизмов повреждения клет­ки.

Удаление ионов Са²⁺ из цитоплазмы нарушается вследствие недо­статочности трех основных кальцийтранспортируюших систем клет­ки:

1) Са²⁺ -насосов плазматической мембраны и эндоплазматическо-го ретикулума;

2) Nа⁺-Са²⁺ -обменного механизма;

3) Са²⁺ -аккумулируюшей функции митохондрий.

Нарушение функционирования Са²⁺ -насосов может быть связано с наследственно обусловленными и приобретенными дефектами белковых компонентов Са²⁺ -насосов, а также с уменьшением в клетке концентрации АТФ, необходимой для осуществления процессов ак­тивного транспорта. Дефицит АТФ в клетке, в свою очередь, законо­мерно возникает в условиях нарушения энергетического обмена: при недостаточности энергетических источников в клетке, гипо­ксии, уменьшении активности ферментов гликолиза и цикла Кребса, угнетении процессов клеточного дыхания и окислительного фосфорилирования. Nа⁺-Са²⁺ -обменный механизм удаления иони­зированного кальция из цитоплазмы обеспечивается энергией градиента концентраций ионов Na⁺ по обе стороны плазматической мембраны. Поэтому основной причиной нарушения Na⁺- Са²⁺-обмена является уменьшение указанного градиента, что происходит в усло­виях нарушения функции Nа⁺-К⁺-насоса, создающего этот градиент.

Са²⁺ -аккумулирующая функция митохондрий является одним из альтернативных путей использования энергии транспорта электронов по дыхательной цепи, когда освобождающаяся энергия идет не на синтез АТФ, а на транспорт ионов Са²⁺ из цитоплазмы в ми­тохондрии против концентрационного градиента. С учетом этого Са²⁺ -аккумулирующая функция митохондрий угнетается во всех слу­чаях нарушения процессов транспорта электронов по дыхательной цепи.

Стойкое повышение содержания ионов Са²⁺ в цитоплазме вызыва­ет ряд важных последствий:

1) нарушение специфических функций клетки, в осуществлении которых принимают участие ионы Са²⁺ ; примером является развитие контрактуры миофибрилл мышечных клеток. При этом утрачивает­ся способность таких клеток к расслаблению, а пересокращенные миофибриллы подвергаются разрушению под действием акти­вированных избытком кальция протеолитичсских ферментов;

2) ак­тивация фосфолипазы А₂ (см. выше);

3) разобщение окисления и фосфорилирования.

В условиях повышения концентрации ионов Са²⁺ в цитоплазме данный эффект возникает в результате использования энергии кле­точного дыхания не на синтез АТФ, а на транспорт кальция из цито­плазмы в митохондрии. Кроме того, важное значение имеет повы­шение проницаемости внутренней митохондриальной мембраны под влиянием фосфолипазы А₂, активированной избытком ионов кальция.

Электролитно-осмотические механизмы. Электролитно-осмоти­ческие механизмы повреждения клетки обусловлены сдвигами в со­держании главных клеточных катионов: Na⁺ и К⁺.Выравнивание кон­центраций этих ионов по обе стороны плазматической мембраны приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ионов Na⁺ и уменьшению концентрации ионов К⁺ в клетке. В основе указанных сдвигов могут лежать два механизма, обеспечивающих поддержание кон­центрационных градиентов указанных ионов:

1) усиленная диффузия ионов через плазматическую мембрану;

2) нарушение механизмов актив­ного транспорта Na⁺ и К⁺.

Усиление диффузии ионов Na⁺ в клетку и выход ионов К⁺ из клет­ки могут происходить как через неповрежденную плазматическую мембрану в условиях общих нарушений водно-электролитного об­мена в организме (гипернатриемия, гипокалиемия), так и при нарушении барьерной функции плазматической мембраны. Пере­мещение ионов Na⁺ и К⁺ в этих случаях осуществляется через имею­щиеся и вновь образовавшиеся каналы ионной проводимости за счет существующих концентрационного и электрического градиен­тов.

Основу нарушений активного транспорта ионов Na⁺ и К⁺через плазматическую мембрану составляет недостаточность Na⁺ - К⁺-насосов. Главной причиной нарушений работы этих механизмов являет­ся дефицит АТФ, за счет энергии которой достигается перемещение ионов Na⁺ и К⁺ против электрохимического градиента. Поскольку ос­новным источником АТФ для Na⁺ — К⁺-насосов является гликолиз, то нарушение этого процесса при недостаточном поступлении глюко­зы в клетку или уменьшении активности соответствующих ферментов будет приводить к рассматриваемым здесь электролитным сдвигам. Причиной нарушения функции Na⁺ — К⁺-насосов может быть также изменение свойств липидного бислоя наружной клеточной мембраны и, в частности, увеличение содержания в нем холестерина, что наблюдается при атеросклерозе. Угнетение работы Na⁺ — К⁺-насосов вызывается и целой группой специфических ингибиторов Na⁺ — К⁺-АТФазы (строфантин, оубаин и др.).

Сдвиги электролитного состава клетки в процессе се повреждения проявляются развитием ряда изменений, среди которых наиболее важными являются:

I) потеря клеткой электрического мембранного потенциала (потенциала покоя);

2) отек клетки и

3) осмотическое растяжение мембран, приводящее к нарушению их барьерной функ­ции.

Ацидотические механизмы. В основе этой группы механизмов повреждения лежит увеличение концентрации ионов водорода в клетке, т.е. внутриклеточный ацидоз.

Развитие внутриклеточного ацидоза может быть обусловлено следующими механизмами:

1) избыточным поступлением ионов во­дорода в клетку из внеклеточной среды, что наблюдается в условиях общих нарушений кислотно-основного гомеостаза в организме — при декомпенсированных газовом и негазовом ацидозе;

2) избыточ­ным образованием кислых продуктов в самой клетке, что отмечает­ся при активации гликолиза (молочная кислота), нарушениях цикла Кребса (три- и дикарбоновые кислоты), гидролитическом расщеп­лении фосфолипидов клеточных мембран (жирные кислоты, фо­сфорная кислота), усиленном распаде свободных нуклеотидов (фосфорная кислота);

3) нарушением связывания ионов водорода в результате недостаточности буферных систем клетки;

4) нарушением выведения ионов водорода из клетки при недостаточности Na⁺ —Н⁺-обменного механизма цитоплазматической мембраны, а также в условиях расстройства местного кровообраще­ния в тканях.

Повышение внутриклеточной концентрации ионов водорода приводит к развитию ряда изменений:

1) нарушению функциональ­ных свойств белков (ферментов, сократительных и др.) в результате изменений конформации их молекул;

2) активации лизосомальных гидролитических ферментов;

3) повышению проницаемости клеточ­ных мембран вследствие изменения жидкостного состояния мембранных липидов.

Протеиновые механизмы включают в себя:

1) ингибирование ферментов (обратимое и необратимое);

2) денатурацию, т.е. наруше­ние нативного строения белковых молекул в результате изменений вторичной и третичной структуры белка, обусловленных разрывом нековалентных связей;

3) протеолиз, осуществляющийся под дей­ствием лизосомальных гидролитических ферментов (катепсинов) и Са²⁺ -активируемых протеаз.

Основу нуклеиновых механизмов повреждения клеток составляют нарушения 3 процессов: репликации ДНК, транскрипции и транс­ляции.

На субклеточном уровне реализация рассмотренных выше моле­кулярных

механизмов повреждения клетки приводит к нарушению строения и функции отдельных ее органелл.

Повреждения клеточного ядра

Повреждение ядерной ДНК вызывает не­сколько типовых защитных реакций.В поврежденных клеточных ядрах проис­ходит включение целого ряда аварийных ге­нетических программ, считывание которых в нормальных условиях отсутствует или минимально.

К ним относятся:

-Гены белков теплового шока (БТШ);

-Немедленные гены предраннего ответа;

-Антионкогены;

-Гены-регуляторы программированой клеточной гибели;

-Ген маркера стареющих и поврежденных клеток (АСК).

Работа каждой из этих генетических сис­тем сочетает защитные и вторичные повреж­дающие эффекты.

Белки теплового шока

Белки теплового шока (БТШ) — многофунк­циональные клеточные регуляторы.

Впервые они были обнаружены в клетках дрозофил, подвергавшихся тепловому воздействию.Экспрессия данных белков специфична не только для тепловой травмы, она может быть индуцирована различными воздействиями (воспаление, инфекция, гипоксия, химические повреждения клеток тяжелыми металлами, мочевиной, перекисью водорода, мышьяком и этиловым спиртом).

Вместе с тем, повышенная экспрессия БТШ увеличивает и термпературную устойчивость клеток.

Считается, что БТШ могут представлять собой систему белковых клеточных детерген­тов и регуляторов ограниченного протеолиза. В этом качестве они способны поддержи­вать нативную конформацию синтезируемых в клетке белков, предохранять их от денату­рации и солюбилизировать белки, которые при клеточном стрессе утрачивают свою раство­римость, либо способствовать протеолизу де­натурированных белков.

БТШ синтезируются в небольших количе­ствах и в норме и могут, в частности, прини­мать участие в регуляции клеточной проли­ферации, обеспечивая конденсацию хромосом при митозе.

БТШ — элементы наибо­лее древних, неспецифических механизмов клеточной реактивности. БТШ способны ока­зывать цитопротекторное действие при по­вреждении, предохраняя клетку и от апопто­за и, в определенной степени, на ранних ста­диях (до развития тяжелой гипоксии)— также и от некроза.

Работа си­стемы БТШ способна как предохранять клет­ки от преждевременной запрограммирован­ной гибели (БТШ-70), так и индуцировать ее (убиквитины). Повреждение способно инду­цировать программы, устраняющие сами по­врежденные клетки.

Немедленные гены предранней реакции (НГПР)

При повреждении клеток различных органов и тканей, независимо от причин этого повреждения, происходит очень быстраят неспецифическая активация ряда генов, которые были условно объединены под названием «немедленные гены предранней реакции».

Считается, что НГПР способны активиро­вать клеточную пролиферацию, в том случае, если их считывание в клетках происходит на фоне достаточного количества ростовых сигналов.Таким образом, работа НГПР может рассматриваться, как подготовка к репаративным процессам при повреждении тканей.

Вместе с тем, продукты тех же самых НГПР могут запустить процесс запрограмми­рованной клеточной гибели, если ростостимулирующий фон недостаточен.

Антионкогены

Продукты ан­тионкогенов это регуляторы генной стабильности, останавливающие митотический цикл в мутировав­ших клетках . Остановка цикла дает мутантной клетке время для срабатыва­ния репаразных механизмов. Если мутация не репарируется, продолжение экспрессии антионкогенов ведет к запуску программы апоптоза клеток с поврежденной ДНК.

Активация генов, контролирующих антигены- маркеры стареющих и повреждённых клеток.

В начале 80-х годов Маргарет Кей и соав­торы обнаружили, что один из белков поверхностной мембраны красных кровяных телец, движущийся при электрофорезе в составе третьей полосы и выполняющий функции ион­ного канала, практически отсутствует или скрыт поверхностными гликопротеидами мембраны в молодых клетках и, наоборот, активно экспрессируется в мембране старых и поврежденных эритроцитов.

Впоследствии оказалось, что данная моле­кула является маркером, появляющимся на мембране после истечения онтогенетически отпущенного эритроцитам срока в 120 дней — то есть, опознаватель­ным знаком стареющих клеток.

Таким образом, маркер или антиген ста­реющих клеток оказался частью фундамен­тального механизма запрограммированного устранения из организма тех клеточных эле­ментов, которые исчерпали вследствие изна­шивания или повреждений свой генетический ресурс.

Повреждение плазмолеммы

Поскольку большин­ство органелл относится к мембранным образованиям, то универсаль­ным механизмом повреждения субклеточных структур является нарушение проницаемости и целостности клеточных мембран. Можно выделить 5 основных механизмов повреждения мембран: 1) перекисное окисле­ние липидов; 2) активация фосфолипаз; 3) осмотическое растяжение мембран; 4) адсорбция белков на мембране (например, комплексов антиген-антитело); 5) изменение фазового состояния мембранных липидов (ацидоз, изменения температуры).

При повреждении создается цепь последствий первичной альтерации плазмо­леммы, которая включает:

1. Недостаточность натрий-калиевого насо­са и функций ионных каналов;

2. Утрату физиологических трансмембран­ных ионных градиентов;

3. Избыточный входной ток натрия и воды в клетку;

4. Набухание клетки;

5. Избыточный входной ток кальция в клетку;

6. Активацию мембранных фосфолипаз;

7. Освобождение и превращения арахидоно­вой кислоты;

8. Нарушение локальной микроциркуляции;

9. Появление вокруг клетки липидных меди­аторов воспаления.

Повреждение цитоплазматическоп мембраны может проявлять­ся:

- нарушениями ее барьерной функции;

- расстройствами систем активного транспорта веществ (Na⁺ — К⁺- и Са²⁺ -насосов, Na⁺ — Са²⁺ -и Na⁺ -H⁺-обменных механизмов и др.);

- изменениями белков, образу­ющих специфические каналы ионной проводимости; повреждением рецепторных макромолекул, воспринимающих внешние регуляторные сигналы;

- нарушениями белковых комплексов, осуществля­ющих межклеточные взаимодействия;

-изменениями гликопротеидов, определяющих антигенность клетки.

Повреждение цитоскелета

Цитоскелет — это система микротрубочек (диаметром 20-25 нм), промежуточных филаментов (диаметром 15 нм), а также тонких актиновых (6-8 нм) и толстых миозиновых (15 нм) филаментов.Элементы цитоскелета способны к само­сборке и обратимой полимеризации и состо­ят из глобулярных и фибриллярных белков: тубулина, динеина и динамина (микротрубоч­ки), актина, миозина (микрофиламенты), виментина, кератинов, десмина и других (промежуточные филаменты).

Цитоскелет ответственен за поддержание формы клеток и за все способы их движения (деятельность ресничек, жгутиков, ундулирующих мембран и псевдоподий). Он же обеспечивает внутриклеточное перемещение ор­ганоидов и включений (например, гранул при дегрануляции тучных клеток или хромосом при митозе). Прикрепление клеток к межклеточному веществу и друг к другу, передача сигнала от рецепторов плазматической мемб­раны внутрь клетки также проходит при уча­стии этой внутриклеточной опорно-двигательной системы.

Фагоцитоз, пиноцитоз, хемотаксис также всецело связаны с функцией цитоскелета.

При энергодефиците в клетке работа цитоскелета существенно нарушается. Напри­мер, сахарный диабет сопровождается «синдромом ленивых фагоци­тов», при котором замедлен хемотаксис и сни­жена фагоцитарная активность этих клеток.

При вирусном поражении клеток зачастую вирусы взаимодействуют именно со структу­рами цитоскелета.Так как вирусы содержат специфические рецепторы, распознающие белки цитоскеле­та, иммунный ответ против вирусных антигенов может приводить к появлению аутоантител, копирующих способность вируса связывать элементы цитоскелета. Поэтому многие вирусиндуцированные процессы продолжают­ся как аутоиммунные и сопровождаются по­явлением антител, поражающих цитоскелет.Характерным примером служит агрессив­ный хронический гепатит. Данное аутоим­мунное заболевание провоцируется вирусной инфекцией, в частности, вирусом гепатита С. Однако, его персистирующее волнообразное течение обусловлено появлением аутоантител против белков цитоскелета — актина и кера­тина.

Аутоантитела к элементам цитоскелета сперматозоидов вызывают снижение их под­вижности и могут быть причиной бесплодия. Показано, что они могут присутствовать в цервикальной слизи у женщин при бесплод­ном браке.

Существуют токсины, избирательно пора­жающие цитоскелет. Цитохалазины вызыва­ют деполимеризацию, а токсин бледной по­ганки фаллоидин — стойкую полимеризацию актина. Колхицин блокирует полимеризацию, а такбол — деполимеризацию микротрубочек.

Важным аспектом повреждения цитоскелета считается его трансформация в злокачественных клетках, под влиянием онкобелков. Один из онкобелков, вырабатываемых злока­чественными клетками, способен вызывать необратимое фосфорилирование цитоскелетного белка винкулина, участвующего в при­креплении клеток к межклеточному веществу. Из-за этого злокачественные клетки легко от­соединяются от межклеточного вещества и покидают свои места. Это считается важным механизмом, составляющим основу их спо­собности расселяться по организму —метастазировать.

Повреждения внутриклеточных мембран

Большая часть внутриклеточных мембран принадлежит к эндоплазматическому реткулуму. Различные факторы, включая отравления алкоголем, ДДТ, четыреххлористым углеродом, инфекцию, ионизирующее излучение, гипоксию вызывают набухание ретикулума, изменение его конфигурации по­явление крупных вакуолей и петель или рас­пад на мелкие гранулы.При повреждении клеток в результате дей­ствия многих различных причин наступает та­кое типовое последствие, как отсоединение рибосом от мембран шероховатого эндоплазматического ретикулума ( ШЭР).Транспорт вновь образованных белков на­рушается и избыток их оказывается в цитоп­лазме, где они денатурируются по мере нара­стания клеточной гипоксии и ацидоза и фор­мируют картину «мутного набухания» или начальные стадии так называемой «зернистой дистрофии».

При повреждении клетки затрагивается и гладкий эндоплазматический ретикулум (ГЭР).Мембраны ГЭР являются отсеком клетки, содержащим систему мощных оксидаз со смешанной функцией. Эти ферменты содержат цитохром Р450 и являются железозависимыми. Они представляют собой дезинтоксикаци-онную систему клетки. Оксидазы со смешан­ной функцией принимают участие в биотран­сформации эндогенных соединений, в частности, инактивации сигнальных молекул, например, стероидных гормонов и обезврежи­вании билирубина, детоксикации ксенобиотиков, напри­мер, многих лекарств.

Избыточная акгивация оксидаз ГЭР приводит к повыше­нию продукции клеткой окиси азота. Избыток N0 ведет к ряду неблагопри­ятных результатов.

При образовании окиси азота формируют­ся, в качестве сопутствующих продуктов, сво­бодные кислородные радикалы. Они способ­ны причинять вторичные повреждения клеточным мембранам, нуклеиновым кислотам и другим компонентам клеток.

Повреждение пластинчатого комплекса

Важной составной частью исполнительного аппарата клетки служит пластинчатый комп­лекс (комплекс Гольджи, описанный К. Гольджи в 1898 г.). Этот органоид также представ­ляет собой мембранную структуру, состоящую из стопок, содержа­щих каждая по 5-6 уплощенных ограниченных мембранами цистерн. В комплекс Гольджи поступают из ШЭР в специальных везикулах син­тезированные там белки, снабженные углевод­ными остатками и предназначенные для рас­пределения внутри клетки или экспортных нужд.Ферменты комплекса подвергают белки гликозилированию и фосфорилированию.

Аппарат Гольджи поражается при ряде приобретенных и наследственных расстройств. Так как он яв­ляется местом образования и наполнения лизосом, часто его повреждение ассоциируется с лизосомальной патологией.

Повреждение лизосом и пероксисом

При повреждении клеток ли­зосомы участвуют в процессе аутофагии, зах­ватывая и переваривая своими гидролазами в составе аутофагосом остатки разрушающих­ся органоидов.

Процесс удержания ферментов в лизосоме еще не ясен. Ведь ферменты весьма агрессивны. Ферменты лизосом могут действовать внутри клетки, расщепляя, растворяя внутриклеточные структуры. Они в фаголизосомах разрушают чужеродные и собственные стареющие клетки, то есть лизосомы участвуют в механизме разрушения собственных отживших клеток.

Лизосомальная мембрана весьма стабиль­на и не повреждается даже при наличии в лизосоме агрессивных энзимов, радикалов и кислой среды (рН в работающей лизосоме достигает 1.5-2 единиц). При обратимых по­вреждениях клетки, даже если они глубоки, пероксисомы и лизосомы не дают утечки аг­рессивного содержимого, несмотря на то, что в этих условиях может наблюдаться их значи­тельное набухание.

Гипоксия, ацидоз, радиация, голодание, избыток и недостаток ви­таминов А, Е и Д, ряд ядов (например, эндотоксины бактерий тифо-паратифозной груп­пы) и многие другие факторы увеличивают проницаемость лизосомальных мембран. При глубоком необратимом повреждении, некробиотические изменения в клетке всегда приводят к разрушению лизосом, что вызывает аутолиз клетки, неизбежный при некрозе. Выход ферментов за пределы клет­ки приводит к активации функциональных биохимических систем ограниченного протеолиза, липолиза и др. с образованием биоло­гически активных веществ.

При некоторых наследственных энзимопатиях лизосомы неспособны переварить те или иные субстраты (гликозаминогликаны, липиды или их комплексы, гликоген и др.). Подобные болезни характеризуются как тезаурисмозы или «болезни накопления», поскольку непереварен­ные субстраты образуют в лизосомах стойкие включения.

К лизосомальным болезням относятся бо­лезни накопления липидов и гликолипидов (например, наследственные ганглиозидозы — бо­лезнь Тея-Сакса и болезнь Зандхоффа, наслед­ственный галактоцереброзидоз — болезнь Краббе, наследственный сфинголипидоз — болезнь Ниманна-Пика), мукополисахаридозы (например, болезни Сан-Филипио А. В, С и О — гепарансульфатозы, болезнь Моркио —кератансульфатоз, болезнь Марото-Лами — дерматансульфатоз), гликогеноз 2 типа (болезнь Помпе или дефицит кислой мальтазы).

Клинические симптомы, как правило, касаются, главным образом, тех тканей, где в норме должен идти наиболее интенсивный лизосомальный гидролиз того или иного суб­страта.Общей чертой таких заболеваний нередко является нарушение психомоторного развития и иммунитета, потому что среди загруженных субстратами клеток оказываются нейроны и макрофаги.

Поражение ЦНС наиболее харак­терно для липидозов и глико (муко) липидозов, так как компоненты миелина и клеточных рецепторов — цереброзиды, сфинголипиды и их комплексы с углеводами — наиболее ши­роко представлены в нервной ткани.

Пероксисомы выполняют в клетке ряд важ­ных функций, включая образование и инактивацию перекиси водорода, окисление жир­ных кислот до ацетилкоэнзима А, окисление мочевой кислоты.Наследственный дефект, связанный с от­сутствием пероксисом, абсолютно смертелен и приводит к гибели новорожденных через не­сколько месяцев при явлениях иммунодефи­цита и гипоксии.

Пероксисомы обеспечивают кислородзависимый бактерицидный эффект при фагоци­тозе. Во время повреждения клетки альтера­ция пероксисом способствует процессам об­разования свободных радикалов. Нарушение утилизации жирных кислот позволяет этим субстратам формировать в цитоплазме детер­генты, что способствует омылению клетки и разрушению ее мембран.

Повреждение митохондрий

При многих клеточных повреждениях окисление в митохондриях тормозится.Если прекратится окисление в цикле трикарбоновых кислот, отсутствие возобновления протонового градиента приведет к прекраще­нию выработки АТФ.Если в цепи биологического окисления об­разуются разрывы из-за нехватки каких-либо коферментов или ингибирования энзимов — это также остановит работу митохондриаль­ного генератора. В обоих случаях возникает невозможность утилизации кислорода, не­смотря на его поставку — то есть тканевая гипоксия.

Разрывы в цепи биологического окисления могут быть вызваны авитаминозами по витаминам В, РР, Q, входящим в митохондриальные окислительно-восстановительные комплексы. К таким же последстиям приво­дит дефицит микроэлементов (в первую оче­редь, железа и меди). Не случайно, авитами­нозы по витаминам-коферментам биоокисле­ния и дефицит указанных микроэлементов имеют ряд общих симптомов, например, генерализованное поражение слизистых и кожи, эпителий которых является в норме высокоаэробной тканью.

Отравления мочевиной, фторотаном, се­роводородом и сульфитами также протека­ют с ингибированием тканевого дыхания. Цианистый калий — эффективно блокирует систему цитохромов, вызывая картину острой тканевой гипоксии, прежде всего, в миокарде (что вы­зывает синдром стенокардии) и мозге (что проявляется потерей сознания и остановкой дыхания).

Одним из факторов, нарушаю­щих нормальную работу митохондрий, мо­жет служить сам дефицит кислорода. Это происходит, если кислород не поступает в клетку в течение более или менее длитель­ного времени (3-5 минут для нейронов, 20-60 минут для миокарда или много часов — для фибробластов). Так как нехватка кисло­рода ломает митохондрии, все виды гипок­сии имеют парадоксальную и опасную тен­денцию — переходить в тканевую форму.

При нарушении окисления в митохондриях в цитозоле клетки растет концентрадия ацетил-КоА, увеличивается синтез и количест­во триглицеридов (жировая инфильтрация клетки). Ацетил-КоА при его большой концентрации ингибирует образование ацильных эфиров СЖК, то есть включение СЖК в энергообразование.Избыток ацетил-КоА и промежуточные продукты недоокисления СЖК подавляют тканевое дыхание. Наиболее характерными проявлениями повреждения мито­хондрий являются эффект разобщения окисления и фо­сфорилирования и угнетение клеточного дыхания.

Основным источни­ком АТФ при этом становится гликолитический путь окисления глюко­зы в цитозоле. Он в 18 раз менее эффективен, чем ее митохондриальное окисление и не может в достаточной мере компенсировать де­фицит макроэргов.

Активация гликолиза в последующем приводит к его торможению в результате накопления кислых продуктов гликолиза - молочной и пировиноградной кислот, ведущих к развитию внутриклеточного аци­доза. В условиях ацидоза снижается активность ряда ферментов гликолиза: фосфофруктокиназы, фосфатдегидрогеназы, гексокиназы, фосфорилазы.

Расстройства транспорта энергии.Заключённая в макроэргических связях энергия АТФ в норме доставляется от мест ресинтеза — митохондрий и цитозоля — к эффекторным структурам (миофибриллам, мембранным ионным насосам и др.) с помощью АДФ‑АТФ‑транслоказы (адениннуклеотидилтрансферазы) и КФК( креатинфосфокиназа).

Адениннуклеотидилтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргической фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК переносит её далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль. КФК эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессах жизнедеятельности клетки.

Было отмечено, что при воздействиях, повреждающих энергетику клетки, в первую очередь снижается содержание креатининфосфата. Так при 30 сек ишемии миокардиоцита снижение концентрации ATФ составляет 18%, а креатининфосфата 56%. Последнее свидетельствует о важности нарушения транспорта энергии при повреждении энергетики клетки.

Нарушение энергообразования и транспорта энергии в клетке приводит к торможению всех энергозавиcимых процессов,страдают, в частности, ферментные системы, регулирующие ионный баланс клетки: Са²⁺-зависимая АТФаза,

Мg²⁺-зависимая АТФаза,

К⁺- зависимая АТФаза,

Nа⁺- зависимая АТФаза.

Эти ферменты называют мембранными насосами, которые сдерживают распределение ионов по градиенту концентрации, т.е. переход Са²⁺, Nа⁺ и Мg²⁺ в клетку и К⁺ из клетки, и выводят Nа⁺, Мg²⁺, Са²⁺ из клетки в окружающую среду, и К⁺ в клетку против градиента концентрации.

При нарушении действия этих систем возникает ионный дисба­ланс и гибель клетки.

Мутации ядерных и местных генов, конт­ролирующих митохондриальные белки, как правило, не смертельны для клеток, которые способны выживать, переходя к анаэробному метаболизму. Однако, в тканях с высокой потребностью в кислороде (мышечная, нервная) при этом возникают клинически значимые нарушения, кроме того, вследствие усиленно­го гликолиза формируется метаболический ацидоз. Эти нарушения описаны у человека, как группа «митохондриальных болезней».

Характерные повреждения митохондрий при этих болезнях придают мышечным волок­нам изорванный вид. Органоиды увеличены, содержат кристаллические включения и кристы искаженной формы. При специальной гистологической окраске скопления митохон­дрий приобретают красный цвет, вследствие чего мышечные волокна при митохондриаль­ных болезнях описывают в патологической литературе, как «красные изорванные волок­на». Характерно компенсаторое увеличение количества митохондрий в клетках.Как правило, наследственные митохондриопатии выражаются в поражении головного мозга и мышц.

Роль митохондрий в процессе поврежде­ния клеток огромна. Их деструкция является решающим событием при смерти клетки от гипоксии.