4.3.2. Суппозитории

Суппозитории — твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы, предназначенные для введения в полости тела.

Различают суппозитории ректальные (свечи), вагинальные и палочки.

Ректальные суппозитории (Suppositoria rectalia) предназначены для введения в прямую кишку.

Вагинальные суппозитории (Suppositoria vaginalia) используют для введения во влагалище.

Палочки (Bacilli) предназначены для введения в мочеиспускательный канал, канал шейки матки, свищевые и раневые ходы, слуховой проход.

Общее свойство суппозиториев — их способность при комнатной температуре находиться в состоянии твердых тел, а при температуре тела превращаться в жидкость, что имеет важное значение при медицинском применении данных лекарственных форм. Твердость суппозиториев дает возможность преодолеть рефлекторное сопротивление мышц и тканей, а жидкая консистенция в полостях тела — равномерно распределить по слизистой лекарственные вещества, которые могут оказывать на организм как местное (локальное), так и резорбтивное (системное) действие.

Ректальные суппозитории могут иметь форму конуса, цилиндра с заостренным концом, торпеды или сигары с максимальным диаметром 1,5 см.

Масса одного суппозитория должна находиться в пределах от 1,1 до 4 г. Длина свечей — в пределах 2,5—4 см при ширине в основании не более 1,5 см. Масса суппозитория для детей должна составлять от 0,5 до 1,5 г.

Вагинальные суппозитории могут быть сферическими (globuli — шарики), яйцевидными (ovula — овули) или иметь форму языка — плоского тела с закругленным концом (pessaria — пессарии). Масса этих лекарственных форм колеблется в пределах от 1,5 до 6 г.

Палочки имеют форму цилиндров с заостренным концом толщиной 2—5 мм и длиной до 10 см.

Характеристика основ и вспомогательных веществ. В структуре суппозиториев различают основные (лекарственные вещества) и вспомогательные (носители или основа) компоненты.

К суппозиторным основам предъявляется ряд требований:

— они должны сохранять достаточную твердость при комнатной температуре;

• температура плавления или растворения должна быть близкой к температуре тела человека;

• не должны раздражать слизистую прямой кишки или вызывать другие нежелательные явления, т. е. должны быть физиологически индифферентными;

• не должны препятствовать высвобождению и терапевти- ческому действию лекарственного вещества;

• не должны взаимодействовать с лекарственными вещест- вами, вводимыми в суппозиторную массу.

С указанными общими требованиями тесно связаны и технологические требования к основам. К ним относятся:

• химическая и физическая стабильность основы в процессе изготовления и хранения суппозиториев;

• способность легко формоваться и сохранять необходимую твердость при введении;

• способность эмульгировать необходимое количество растворов;

• иметь определенную пластичность, вязкость, время дефор- мации, т. е. определенные структурно-механические свойства.

Этим требованиям удовлетворяют применяемые в фармацевтической промышленности различных стран липофильные, гидрофильные основы и их смеси.

Липофильные основы. В качестве суппозиторных основ рекомендуется использовать масло какао, сплавы его с парафином и гидрогенизированными жирами, растительные и животные гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы гйдрогенизированных жиров с воском, твердым парафином.

Липофильные основы должны отвечать следующим требованиям:

• быстро плавиться в прямой кишке;

• температура плавления не должна превышать 37 °С;

• иметь достаточную твердость и небольшой интервал между температурой плавления и застывания;

• достаточную вязкость;

• хорошо поглощать жидкости;

• быть стабильными при хранении.

Масло какао в настоящее время в фармакопеях ряда стран остается официальной фармакопейной основой. Оно состоит из смеси триглицеридов: тристеарина, трипальметина, триолеина, трилаурина, триарахина. Состав масла какао объясняет полиморфные модификации этой основы с различными физическими свойствами.

Гидрогенизированные жиры позволяют создавать суппозитор-ные основы, лишенные недостатков масла какао. Еще в 1934 г. А. Г. Босин разработал суппозиторную основу бутирол — сплав гидрогенизированных жиров с парафином. В качестве заменителей масла какао в настоящее время широко используются сплавы гйдрогенизированных жиров с жироподобными веществами, эмульгаторами или углеводородными продуктами.

Гидрофильные основы. Гидрофильные основы должны отвечать требованиям:

• быстро и полностью растворять в секретах слизистую;

• не раздражать слизистую;

• смешиваться с гидрофобными лекарственными веществами или поглощать их;

— быть химически и фармакологически индифферентными. Современные гидрофильные основы представлены в основном

полиэтиленгликолями — конденсированными полимерами этиленоксида и воды. Отечественной промышленностью выпускаются полиэтиленгликоли, различающиеся молекулярной массой — ПЭГ-400, 1500, 2000, 4000, 6000.

Желатин-глицериновые и мыльно-глицериновые основы значительно реже используются в производстве суппозиториев, хотя и включены в фармакопеи ряда стран.

Для обеспечения оптимальных структурно-механических характеристик суппозиторных основ к ним прибавляют стеараты алюминия, магния и другие соли жирных кислот, а также твины, эмульгаторы Т-2, № 1, бентонит, глюкозу, крахмал, аэросил.

Способы получения суппозиториев в промышленных условиях и технологическое оборудование для производства суппозиториев. Суппозитории в промышленном производстве изготавливают способами выливания расплавленной массы в формы и прессования на специальном оборудовании.

Наиболее часто применяемый способ — это выливание расплавленной массы в формы.

Метод выливания. Промышленное производство суппозиториев указанным способом проводится по следующей технологической схеме:

1. Приготовление основы

2. Подготовка лекарственных веществ и получение концентрата

3. Введение в основу лекарственных веществ

4. Формование свечей

5. Упаковка свечей

Сначала производят подготовку реакторов, емкостей, сборников, насосов и другого оборудования путем тщательной обработки их горячим паром, водой с моющими средствами, ополаскивания и сушки. Производят санитарную обработку помещений и подготовку рабочего персонала.

Приготовление основы. Операцию начинают с отвешивания компонентов основы. В реакторе из нержавеющей стали с паровой рубашкой и мешалкой сплавляют компоненты основы при температуре 60—70 °С и перемешивании в течение 40 мин. Основу фильтруют через друк-фильтр, используя латунную сетку или бельтинг, анализируют по температуре плавления, застывания и времени полной деформации и передают в аппаратное отделение.

Затем основу с помощью сжатого воздуха подают в реактор, в котором происходит приготовление суппозиторной массы. После этого вводят лекарственные вещества.

Введение лекарственных веществ в основу. Лекарственные вещества вводят в основу в виде водных растворов (все водорастворимые), жировых растворов (жирорастворимые) или суспензий растертых порошков в основах (нерастворимые в воде и жирах). Полученные растворы или/суспензии называют концентратами.

Водорастворимые компоненты растворяют в воде, нагретой до 45 °С, жирорастворимые — в части расплавленной жировой основы. Полученные концентраты фильтруют через бязь, а затем смешивают с остальной основой.

Вещества, нерастворимые в воде и основе, вводят в виде суспензии. Предварительно измельченные лекарственные вещества смешивают в реакторе с равным или полуторным количеством основы, нагретой до температуры 40—50 °С. Полученный концентрат охлаждают и размалывают на коллоидных мельницах, для термолабильных веществ — с помощью трехвальцовых мазетерок. Кроме того, для получения качественных суспензий могут использоваться роторно-пульсационные аппараты, ротационно-зубчатые насосы и другое оборудование. Время растирания концентрата длится от 2 до 4 ч для получения необходимой степени дисперсности лекарственного вещества, вводимого в основу по типу суспензии.

Готовый концентрат при помощи насоса (через шланг с капроновым ситом) сливается в реактор (с турбинной или якорной мешалкой) для смешивания с остальным количеством основы. Операция приготовления суппозиторной массы проводится при постоянном перемешивании и подогреве до температуры 45—50 °С. После положительного анализа (однородность смешивания компонентов, температура застывания и плавления, время полной деформации) масса подается на выливание суппозиториев.

Затем производят формование и упаковку свечей.

Упакованные свечи поступают на автоматы, где они укладываются по 10 шт. в картонные коробки, куда вкладывают листовку-вкладыш, проставляют на этикетке номер серии и срок годности.

Хранят готовую продукцию в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 20 °С.

Методом прессования на эксцентриковых таблеточных машинах при охлаждении пуансона, матрицы и кожуха можно получать от 40 до 100 тыс. суппозиториев в час. Суппозиторную массу обычно охлаждают в холодильной камере до 3—5 °С, измельчают и просеивают. В состав гранулята вводят лактозу, сахарозу, аэросил, крахмал для корректировки технологических свойств.

Преимущество названного метода — в возможности предотвращения деструкции термолабильных лекарственных веществ, отсутствии седиментации действующего вещества и предотвращения его несовместимости с расплавленной суппози-торной основой.

Этот метод может применяться в случае использования пластичных основ. Поскольку масса дозируется по объему, следует использовать коэффициенты замещения лекарственных веществ.

В процессе изготовления прессованных суппозиториев потребуется приложить незначительные усилия выталкивания, так как частицы жировой основы служат смазкой в пристеночном слое вследствие их интенсивного пластического течения.

Метод прессования пригоден в производстве суппозиториев с сердечными гликозидами, некоторыми термолабильными гормональными препаратами, биогенными стимуляторами, так как в процессе приготовления обеспечивается высокая точность дозировки, термостабильность лекарственных веществ.

Стандартизация суппозиториев. Государственная Фармакопея предъявляет к суппозиториям следующие требования: суппозитории должны иметь однородную массу, одинаковую форму и обладать твердостью, обеспечивающей удобство применения.

Однородность проверяется визуально на продольном срезе по наличию или отсутствию вкраплений.

Кроме того, фармакопея регламентирует определять соответствие средней массы суппозиториев и отклонения от нее согласно нормам.

Для суппозиториев, приготовленных на липофильных основах, определяют температуру плавления, которая не должна превышать 37 °С. Если определение температуры плавления затруднительно, определяют время полной деформации, которое должно длиться не более 15 мин.

Для суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах, определяют время растворения. Суппозиторий должен растворяться в течение 1 ч.

В суппозиториях определяют количественное содержание и однородность дозирования действующих веществ.

Номенклатура суппозиториев. В номенклатуру суппозиториев и вагинальных шариков промышленного производства включены следующие наименования (примеры прописей):

Цефекон (Suppositoria «Cefeconum»). Состав: салициламида 0,6 г, амидопирина 0,2 г, фенацетина 0,2 г, кофеина (или кофеина бензоата натрия) 0,05 г.

Бетиол (Suppositoria «Bethiolum»), Состав: экстракта красавки 0,15 г, ихтиола 0,2 г.

Анузол (Suppositoria «Anusolum»). Состав: экстракта красавки 0,02 г (или 0,015 г), ксероформа 0,1 г, цинка сульфата 0,05 г, глицерина 0,12 г.

Анестезол (Suppositoria «Anaesthesolum»). Состав: анестезина 0,1 г, дерматола 0,04 г, ментола 0,004 г, цинка оксида 0,02 г.

Суппозитории с глицерином (Suppositoria cum Glycerino). Состав: глицерина 1,44 г (или 2,46 г), кислоты стеариновой 0,12 г (или 0,25 г), натрия углекислого кристаллического 0,06 г (или 0,13 г).

Суппозитории с дигитоксином (Suppositoria cum Digitoxino) содержат дигитоксина 0,00015 г.

Свечи антисептические биологические (Suppositoria antiseptica biologica). Состав: сухой смеси бычьей плазмы и тромбопластина 0,9 г, левомицетина 0,02 г, новокаина 0,12 г, экстракта красавки 0,015 г.

Свечи апилака (Suppositoria «Apilacum») содержат апилака лиофилизированного 0,005 г (или 0,01 г).

Нео-Анузол (Suppositoria «Neo-Anusolum»), Состав: цинка оксида 0,2 г, висмута нитрата основного 0,075 г, танина 0,05 г, йода 0,005 г, резорцина 0,005 г, метиленового синего 0,003 г.

Свечи с ихтиолом (Suppositoria cum Ichthyolo) содержат ихтиола 0,2 г.

Осарбон (Globuli «Osarbonum»). Состав: осарсола 0,35 г, кислоты борной 0,3 г, глюкозы 0,3 г.

Осарцид (Globuli «Osarcidum»). Состав: осарсола 0,3 г, глюкозы 0,2 г, кислоты борной 0,3 г, стрептоцида 0,3 г.