Immervoll, 1998) вказує більше 500 атопии і астми локусів

по всьому людському геному (Хаконарсон і Wjest, 2001), проте лише небагато

з цих зв'язків були розцінені як досягнення розумного рівня значущості.

Крім того, суперечить реплікація оригінальними знахідками запропонували або

що існує відмінності в частотах генів в питанні між

різні популяції або що гени знаходяться в нерівноважному зчепленні з

інші гени. Є, проте, правдоподібні генетичні зв'язки і кандидат

гени, які включають в себе ті, для IL-4, рецептор-ланцюга IL-4, і

FceRI серед інших. Більшість з них пов'язані з однонуклеотидних поліморфізмів

(ОНП) в кодування (і, отже, амінокислотна заміна) і

регуляторні області гена. Деякі з них описані в intergene

сегменти. У цьому розділі ми обмежилися розглядом генетичний

поліморфізми, які можуть вплинути на функцію гладких кліток, як показано в таблиці

10.3. Для отримання більш повних рахунків генетики атопічного захворювання

Ми відсилаємо читача до останні кілька оглядів (Feijen та ін., 2000; Воно, 2000;

Хаконарсон і Wjest, 2001).

Поліморфізм, пов'язані з TH2 реагування та IgE виробництва.

Декілька генів-кандидатів для атопии розташовані в так званому cytokinegene

кластер на хромосомі 5q31-33 (Воно, 2000; Хаконарсон і

Wjest, 2001). Цей кластер включає в себе гени CD14, а також ІЛ-3, -4, -5,

-9, І -13. Інтерес була зосереджена на Іл-4, IL-13, і в деякій мірі CD14

через їх ролі в регулюванні IgE виробництва. IL-4 сприяє дозріванню

клітини-го по фенотипу TH2 і переходом на IgE виробництва

В В-клітинах. IL-13 діє безпосередньо на В-клітинах, щоб індукувати вироблення IgE.

CD14 (з високою спорідненістю рецептор для липополисахарида та інших бактеріальних

продуктів), хоча для поляризації імунної відповіді в бік TH1

фенотип і натисніть IgE виробництва. Як зазначається в таблиці 10.3, поліморфізмів

В генів IL-4 і IL-13, а також послідовності

між цими генами знаходяться на більш високій частоті, при атопічному суб'єктів

в порівнянні з непострадавшие предметів (Ногучи та ін., 2001 і цитати в ньому). В

у разі гена CD14, один гаплотип (поєднання алелей

отримують з двох або більше поліморфізмів) визначається три нуклеотиду

поліморфізм пов'язаний з низьким рівнем в сироватці IgE і додатковий

гаплотип з високим рівнем IgE (Vercelli та ін., 2001). гомозиготи

для одного з цих поліморфізмів також були виявлені вище,

Захворюваність на алергічний риніт або сінної лихоманки поряд з високим сироватки IgE

(Коппельман та ін., 2001).

Дослідження також спрямовані на рецептори і вниз за течією молекул

в ІЛ-4 / IL-13 сигнальних шляхів (огляд в Howard та ін.,

2002). Як іл-4 та іл-13 може діяти на повну іл-4 рецептор (il4r)

або рецептор IL-13 (IL13R), обидва з яких мають загальну 4R & alpha

субодиниця (Shirakawa та ін., 2000). З 16 поліморфізмів, представлених за

Ген 4R & alpha (4R & alpha, розташований на хромосомі 16p12), деякі з них

пов'язано з більш високою частотою атопічну бронхіальну астму і екзему (Херші

та ін., 1997; Rosa-Роза та ін., 1999; Говард та ін., 2002) (Таблиця 10.3) .tw

варіанти, заміна аргініну на глутамин-551 (Q551R, singleletter

амінокислотний код) і заміна изолейцина на валін-50

(V50I), було показано, біохімічними або вираз дослідженнях, які будуть приріст

функція, тобто, вони підвищена активність 4R & alpha або збільшення виробництва

з IgE у відповідь на IL-4 (Hershey та ін., 1997;. Izuhara та ін, 2000).

Ефекти цих двох мутацій на функції опасистих клітин не було

оцінюється, хоча IL-4R експресується на огрядних клітин людини і може

впливають на ріст огрядних клітин і диференціювання (Таблиця 10.2). два інших

поліморфізми (E375A і C406R) були пов'язані з атопічним захворювання

в деяких групах населення, але функціональні наслідки не були

оцінювані параметри (Howard та ін., 2002;. Ober ін, 2000). Поліморфізм

гени інших молекул в IL 4 / IL13 сигнальних шляхів були

Розглянуті і можливі асоціації з підвищеним рівнем IgE були

визначені в IL13Ra і генів BCL6 (обговорюється в Shirakawa та ін.,

2000; Steinke і Borish, 2001).

Переважна віра в те, що атопічний predispostion присуджують не

одним алелем, а за допомогою комбінації поліморфізмів в гені

або декілька генів. Дійсно, дослідження показує, що сприйнятливість залежить

на додатковій варіації поза кодує області гена 4R & alpha

(Ober та ін., 2000). Крім того, на підтримку подання, що астма є полігенна

Хвороба, рідкісні Т / С варіант в промоторной області гена IL-13

пов'язана з гіперчутливістю дихальних шляхів, але не підвищений рівень IgE.

Суб'єкти, які здійснюють цей варіант на додаток до одного з варіантів атопічних 4R & alpha

показав кілька разів більший ризик астми, ніж суб'єктів, які здійснюють

Одна 4R & alpha варіант (Howard та ін., 2002).

Також можливо, що істинний атопічний аллель, якщо такі є, залишається нерозкритим.

Відображення хромосомної припускає наявність генів атопічний

на хромосомі 11. Один ген на хромосомі 11, Т-бет, був безпосередньо

пов'язані з астмою, але не були розглянуті на поліморфізм. астматичний

пацієнти експресують низькі рівні генного продукту, T-бет, в легеневої тканини.

Крім того, делеция гена Т-бета у мишей призводить до миші

фенотип з усіма ознаками людського астми у тому числі дихальних шляхів

гіперчутливість до метахоліну. Гістологічно в легенях цих мишей

нагадували хронічних хворих бронхіальною астмою. Це і пов'язано

дослідження (Сабо та ін., 2002) пролити світло на можливий сценарій патогенезі

астми. T-бет, Th1-специфічних Т-бокс транскрипційного фактора,

пропонує незрілі імунні клітини, щоб стати Th1 клітини, а не TH2

клітини. Видалення Т-бета призводить до низької експресії Th1 клітин та їх

Основним продуктом, інтерферон-г, а також розширені рівні ТХ2

цитокіни IL-4 і IL-5.

Поліморфізм в FceRIb гена. Хромосома 11 також містить

Ген FceRI В-ланцюга (FceRIb) (у 11q13). Два поліморфізмів

були описані для цього гена і, як повідомляється, пов'язана з позитивним

Відповіді IgE, rhinits, і астма з материнською структурою успадкування.

Одним з них є подвійний мутації, в якому лейцин замінює isoleucine-

181 і валін-183 (I181L / V183L) і перебуває в четвертому трансмембранного

Область В-ланцюга (Shirakawa та ін., 1994). Другий

поліморфізм заміщення гліцину глутамінової кислоти в положенні

237 (E237G) і розташований безпосередньо нижче по потоку від іммунорецептора

тирозин мотив активації на основі (ІТПМ) в цитозолі хвіст

FceRIb (Хілл і Куксон, 1996). Існують і інші поліморфізми в нормативно-

і область промотора гена для FceRIb, але їх актуальності,

якщо такі є, до рецептора експресії і функції невідомо (Palmer та ін.,

1997; Рорбах та ін., 1998; Діксона та ін., 1999).

Зв'язок атопічного захворювання хромосомі 11q13 і FceRIb

ген має значний експериментальну підтримку, в першу чергу завдяки роботі

з Куксон, Хопкін, і колеги, хоча є окремі думки

(Див обговорення в Донадьё та ін., 2000 і Воно, 2000). Проблема може

, ускладнюється імовірним полігенною природи атопічних захворювань і

материнської успадкування варіантів FceRIb (Hill і Куксон,

1996).

Інший кандидат Гени для атопічного захворювання. Інші гени під слідством

які можуть вплинути на функції опасистих клітин включають в себе такі кодування

щогла хімаз клітин (Мао та ін., 1998; Мао та ін., 1996; Кавасима та ін.

1998), хемокінів RANTES (нікель та ін., 2000), перетворювач сигналу

і активацію транскрипції (STAT) 6 (Гао та ін., 2000; Tamura

та ін., 2001; Duetsch та ін., 2002), 5-ліпоксигенази (Drazen та ін., 1999b),

і B-адренергічних рецепторів (Ulbrecht та ін., 2000). Деякі з них

Гени розташовані на хромосомної сайтів, пов'язаних з раніше атопічного

захворювання, а саме, хромосомі 5q31-32 (ген рецептора B-адренергічних),

хромосома 12q13 (ген STAT6), хромосоми 14q11 (огрядних клітин

Ген хімази) і CC хемокіни кластера на хромосомі

17q12-17q11.2 (ген RANTES). Поліморфізм промотора

регіони генів хімази огрядних клітин (МАО та ін., 1996) і

RANTES (нікель та ін., 2000) пов'язані з атопічний дерматит, але

ні з алергічного риніту або астми.

Результати з огрядних кліток хімаз інтригують, тому що

фермент в достатку в огрядних клітин шкіри, але не в бронхіальна або легких

огрядних клітин. Поряд з іншими генетичні варіації сприяє атопии,

поліморфізм в гені хімази огрядних клітин забезпечить додатковий

Мінлива необхідно для орієнтації шкіру атопічного дерматиту. тим не менш,

оригінальні доповіді (Мао та ін., 1996;. Мао та ін, 1998) не були

відтворена (див Кавасима та ін., 1998), і наслідки цього

поліморфізм на рівні ферменту огрядними клітинами не було

оцінені.

RANTES є потужним хемоаттрактантов для еозинофілів, базофілів, лімфоцитів,

і моноцити і виробляється в епітеліальних дихальних шляхів і щогли

клітини. Мутація в RANTES, який пов'язаний з атопічний дерматит

Результати в новий консенсус сайтів зв'язування GATA факторів транскрипції

і істотно збільшує активність промотора гена (нікель та ін.,