23. Хвороби з аутосомно - домінантним типом наслідування.

Цей тип спадкування характеризується тим, що для розвитку хвороби досить успадкувати мутантний алель від одного з батьків. Для більшості хвороб цього типу характерні такі патологічні стани, які не завдають серйозного збитку здоров'ю людини і в більшості випадків не впливають на його здатність мати потомство. одословние таких осіб, особливо описані в минулому, коли в шлюбах було багато дітей, дали можливість встановити найбільш характерні ознаки аутосомно-домінантних форм спадкової патології.

 Хвороба зустрічається в кожному поколінні родоводом, що називають передачею хвороби по вертикалі.

 Співвідношення хворих і здорових наближається до 1:1.

 У нормальних дітей хворих батьків всі діти нормальні.

 Співвідношення хворих хлопчиків та дівчаток рівне.

 Хворі чоловіки і жінки однаково передають хворобу своїм дітям - хлопчикам і дівчаткам.

 Чим важче хвороба відбивається на репродукції, тим більше пропорція спорадичних випадків (нові мутації).

 Гомозиготи можуть народжуватися від двох хворих батьків. Хвороба у них протікає зазвичай важче, ніж у гетерозигот.

Домінантно успадковані стану характеризуються поліморфізмом клінічних проявів не тільки в різних сім'ях, а й серед членів однієї родини. Наприклад, при нейрофіброматозі у одних хворих в сім'ї можуть бути множинні нейрофіброми, а в інших - лише поодинокі шкірні прояви. Особливість ряду домінантних хвороб - висока варіабельність термінів початку хвороби навіть у межах однієї родини. Наочним прикладом служить хорея Гентингтона. аспределеніе хворих за віком початку хвороби описується нормальним розподілом з середнім значенням 38-40 років.

При важких захворюваннях, коли у хворих обмежені можливості мати потомство (знижена фертильність), родоводи не є типовими, так само як і в тих випадках, коли мутація виникає вперше в зародкових клітинах (спорадичні випадки).

Найбільш часто в широкій практиці лікарів зустрічаються такі генні хвороби з аутосомно-домінантним типом успадкування: нейрофіброматоз 1-го типу (хвороба еклінгхаузена), синдроми Марфана, Елерса-Данло, ахондроплазія, недосконалий остеогенез, міотонічна дистрофія, хорея Гентингтона.

24. Аутосомно-рецесивні хвороби

Відомо більше 1600 таких хвороб. Оскільки експресія рецесивного алеля в присутності нормального алелі неможлива, хворі завжди є гомозиготними по рецесивним аллели. Якщо хвороба визначається експресією двох різних генів, що детермінують один і той самий ознака, хворий може бути дигетерозиготи за двома рецесивним аллелям. Летальні рецесивні гени рідко зустрічаються в природних популяціях.

Ознаки аутосомно-рецесивних хвороб проявляються тільки у гомозигот або змішаних гетерозигот, тобто коли змінені обидва алелі одного гена. Розрізняють фенотипічних гомозигот (хворих), які можуть бути як гомозиготами, так і змішаними гетерозиготами, і молекулярних гомозигот з ідентичними мутаціями в обох аллелях.

Аутосомно-рецесивні хвороби найчастіше обумовлені дефектами ферментів, рідше - дефектами структурних білків. Саме тому багато вроджені порушення обміну речовин потрапляють в цю групу хвороб.

Ці хвороби вражають чоловіків і жінок з однаковою частотою. Виняток становлять аутосомні дефекти, успадкування яких залежить від статі.

Для рецесивних генів характерна повна пенетрантність і висока експресивність. Фенотипический поліморфізм виражений у меншій мірі, ніж при аутосомно-домінантному спадкуванні.

Прояв аутосомно-рецесивного захворювання у дитини здорових батьків може бути наслідком знову з'явилася мутації рецесивного алеля. Підтвердити це можна тільки шляхом молекулярно-генетичного дослідження хромосом батьків. Якщо таке дослідження недоступно, обоє батьків вважаються гетерозиготами.

За визначенням, аллель, що викликає аутосомно-рецесивну хвороба, знаходиться на одній з 44 аутосом, тому захворювання схильні і чоловіки, і жінки.

Найчастіше в сім'ї є тільки один хворий, але в деяких сім'ях їх декілька, наприклад:

- батьки здорові;

- хворі тільки рідні брати чи сестри (відбувається горизонтальне спадкування - вертикального спадкування зазвичай немає);

- чоловіки і жінки хворіють однаково часто, за винятком хвороб, обмежених статтю;

- кровну спорідненість батьків підвищує ризик захворювання у дітей.

Різноманіття рецесивних алелей і обов'язкова наявність двох мутантних алелів для прояву ознак захворювання визначають особливості аутосомнорецессівний спадкування:

- чим рідше зустрічається мутантний аллель в популяції, тим більше ймовірність, що хворі - діти від близькоспоріднених шлюбів;

- якщо обоє батьків - носії одного аутосомно-рецесивного алеля, ймовірність, що їхні діти будуть хворі, становить 25%, гетерозіготни (носії) - 50% і здорові ( НЕ успадкують мутантний аллель) - 25%;

- якщо один з батьків хворий, а інший гетерозиготен, то ймовірність захворювання для кожного з їхніх дітей складає 50%, як при домінантному спадкуванні;

- якщо в обох батьків є однакова рецессивная хвороба, то всі їх діти будуть хворі.

Прояви аутосомно-рецесивних хвороб в цілому більш однорідні, ніж прояви домінантних хвороб, і перші частіше діагностують у дитячому віці. Однак багато аутосомно-рецесивні захворювання проявляються лише у дорослих, у тому числі гемохроматоз, недостатність альфа 1-антитрипсину, гемоглобінопатії, деякі форми гиперлипопротеидемий і лізосомні хвороби накопичення з пізнім початком.

Оскільки ймовірність захворювання така, що у батьків-гетерозигот тільки один з чотирьох дітей буде хворим, аутосомно-рецесивні хвороби в сім'ї зустрічаються відносно рідко, особливо якщо сім'ї невеликі.

Розглянемо, наприклад, 16 сімей, в яких обоє батьків - гетерозиготи по одній рецессивной хвороби, такий, як муковісцидоз. Якщо в кожній сім'ї по дві дитини, то з теорії ймовірності в 9 з 16 сімей хворих дітей не буде, в 6 сім'ях буде по одному хворому і одному здоровій дитині, і лише в одній родині обидві дитини будуть хворі.

Через тенденції до зниження числа дітей у сім'ї лікарі зазвичай спостерігають поодинокі випадки рецессивной хвороби в сім'ї і можуть не розпізнати її спадковий характер. Однак характерна клінічна картина рецесивних хвороб і можливість їх виявлення за допомогою біохімічних або молекулярно-генетичних досліджень допомагають поставити правильний діагноз, навіть якщо інші члени сім'ї здорові.

Спадкування аутосомно-рецесивних хвороб може бути обмежене підлогою, наприклад чоловічий псевдогермафродитизм при недостатності 5альфа-редуктази.

Хвороба, зумовлена ??рецесивним генетичним дефектом, може не проявлятися у всіх поколіннях однієї сім'ї (батьки і діти пробанда часто здорові). Імовірність аутосомно-рецесивною хвороби у дитини складає:

- 100%, якщо обоє батьків гомозиготні за рецесивним гену;

- 50%, якщо один батько гомозіготен, а другий гетерозиготен за рецесивним гену;

- 25%, якщо обоє батьків гетерозиготні за рецесивним гену;

- повторний ризик народження хворої дитини у гетерозиготних батьків також становить 25%. Носіями рецесивного алеля є приблизно дві третини здорових дітей таких батьків. Імовірність наявності у обох батьків одного і того ж рецесивного алеля зростає при шлюбах між родичами (особливо при кровно-родинних шлюбах). У подружніх пар, в яких один батько з невідомим генотипом здоровий, а другий є гетерозиготой, ризик народження хворої дитини невеликий. Однак ризик значно зростає, якщо шлюб близькоспоріднений або якщо мутантний рецесивний ген сильно поширений серед населення (наприклад, у разі муковісцидозу або фенілкетонурії).

4. Більшість ендокринних хвороб, пов'язаних з дефіцитом гормонів, вроджені порушення метаболізму білків і синтезу глікогену, а також лізосомні хвороби накопичення успадковуються аутосомно-рецесивно. Спадкові порушення біосинтезу тиреоїдних гормонів і різні форми ВГКН - приклади аутосомно-рецесивних хвороб, при яких гіперплазія ендокринних залоз розвивається вдруге (внаслідок порушення механізмів негативного зворотного зв'язку). Успішність лікування аутосомно-рецесивних хвороб залежить від точності діагнозу. Для багатьох хвороб цієї групи розроблені молекулярно-генетичні проби на гетерозиготність (носійство мутантних генів) і методи пренатальної діагностики.