Фторованих хінолонів

Основним механізмом резитентності до нефторованих і фторових хінолонів є модифікація мішені – двох бактеріальних ферментів ДНК-гірази і топоізомерази IV.

ферменты опосредуют конформационные изменения в молекуле бактериальной ДНК, необходимые для ее нормальной репликации; кожен фермент складається з чотирьох субодиниць. ДНК-гіраза складається з двох gyrА і двох gyrB субодиниць. Топоізомераза IV – із субодиниць  parC і parE. Гени обох ферментів локалізовані на бактеріальній хромосомі.

У механізмі дії хінолонів по відношенню до грампозитивних і грам негативних мікроорганізмів є деякі особливості. Основною мішенню дії хінолонів у грамнегативних мікроорганізмів є ДНК-гіраза, а топоізомераза IV має меньше значення,  у грампозитивних – навпаки. Більшість нефторованных и фторованих хінолонів мають значну спорідненість до ДНК-гірази, що пояснює їх переважну активність до грамнегативних мікроорганізмів. Проте нові фторхінолонив (спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин) високоактивні по відношенню до грампозитивних мікроорганізмів, що, скоріш за все, пояснюється їх високою спорідненістю до топоізомерази IV.

Для дії хинолонів необхідне утворення потрійного комплексу ДНК-фермент-хінолон. Утворення такого комплексу як результат ряду досить складних перетворень призводить до загибелі мікробної клітини. Ділянка поліпептидного ланцюга ДНК-гірази чи топоізомерази IV, в якій відбувається зв’язування хінолона і фермента, отримав назву "хінолонової кишені" Основой формирования резистентности к хинолонам являются мутации (аминокислотные замены) в области "хинолонового кармана" чувствительных ферментов, приводящие к снижению их аффинности к хинолонам. В зависимости от того, в какой точке "хинолонового кармана" произошла аминокислотная замена, наблюдают выраженное в той или иной степени повышение МПК. При некоторых из описанных мутаций МПК повышается в 2 – 4 раза, при других – более чем в 100 раз. Основное практическое значение имеют мутации в генах gyrA и parC.  Принципиально важнейшим моментом как для теории, так и для практики является то, что у одного и того же микроорганизма мутации в одном или двух генах могут накапливаться, сопровождаясь ступенчатым снижением аффинности ферментов к хинолонам и повышением МПК. Если единичные мутации сопровождает незначительное повышение МПК (в 2 – 4 раза), то такой уровень резистентности может не иметь клинического значения (микроорганизм будет оставаться в категории чувствительных).

Закономерности перекрестной резистентности микроорганизмов к отдельным хинолонам представляются достаточно простыми в сравнении с антибиотиками других классов. Поскольку повышение уровня и спектра активности каждой новой генерации хинолонов связано с повышением их сродства к чувствительным ферментам, то и развитие резистентности также носит ступенчатый характер Единичные мутации приводят к клинически значимой резистентности либо только к налидиксовой кислоте, либо к налидиксовой кислоте и норфлоксацину. Накопление мутаций обусловливает распространение устойчивости на пефлоксацин и далее на группу ципрофлоксацина, офлоксацина и ломефлоксацина.

Высокий уровень устойчивости грамотрицательных микроорганизмов к фторхинолонам (МПК < 64,0 мкг/мл) обычно связан с двумя мутациями и более в одном или обоих чувствительных ферментах

Среди грамположительных микроорганизмов возможно сохранение чувствительности к новым препаратам (спарфлоксацин и другие) при устойчивости к остальным хинолонам. Следует подчеркнуть, что до сих пор не известны достоверные случаи устойчивости к ципрофлоксацину при чувствительности к более ранним хинолонам. Наибольшее практическое значение на сегодняшний день имеет устойчивость к фторхинолонам среди возбудителей госпитальных инфекций, чаще всего среди P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp.  Непосредственно после внедрения в клиническую практику фторхинолоны рассматривали как средства лечения инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафилококками. Однако после начала их применения нарастание резистентности к хинолонам среди метициллинрезистентных стафилококков происходит достаточно быстро (например, в ряде мед.учреждений резистентность достигает 36%). Из других механизмов резистентности к хинолонам значение имеют снижение проницаемости внешних структур и активное выведение, об их частоте и соответственно клиническом значении судить трудно.

http://www.medicalbrain.ru/virusy/bioximicheskie-osnovy-antibiotikorezistentnosti.html

http://www.inbi.ras.ru/ubkh/44/sidorenko.pdf

http://www.antibiotic.ru/cmac/pdf/cmac.2012.t14.n1.p051.pdf

http://www.iacmac.ru/cmac/pdf/12_1_057.pdf

http://medicinescience.ru/readarticles/ShowArticleView/44

http://www.antibiotic.ru/cmac/1999_1_1/040.htm