Аміноглікозиди

Проблема широкої розповсюдженості резистентності клінічно значимих мікроорганізмів до аміноглікозидів виникла в середині 60-х років. І впродовж натупних років почала набувати все більшого значення. Практично у всіх природньочутливих до аміноглікозидів збудників інфекцій может развиваться до них стійкість.

Основним механізмом стійкості до аміноглікозидів є їх ферментативна інактивація шляхом модифікації. Модифіковані молекули аміоглікозидів втрачають здатність зв’язуватися з рибосомами і пригнічувати біосинтез білка. Описано три групи аміноглікозид-модифікуючих ферментів, що здійснюють інактивацію аміноглікозидів, шляхом їх зв’язування з різними молекулами: - приєднуючи молекулу оцтової кислоти, фосфорної кислоти, та нуклеотиду аденіну. Залежно від молекули, що приєднується аміноглікозид-модифікуючі ферменти поділяються на три класси: ацетилтрансферази (AAC), фосфорилтрансферази (APH), аденілтрансферази чи нуклеотиділтансферази (AAD) відповідно

Гени ферментів локалізуються, як правило, на плазмідах, що призводить до швидкого внутрішньовидового і міжвидовомго розповсюдження резистентності.

На практиці серед грамнегативних бактерій можуть зустрічатись практично всі комбінації резистентності до окремих аміноглікозидів. Це пояснюється різноманітністю субстратних профілів окремих ферментів і можливістю наявності у бактерії одночасно кількох генів аміноглікозидмодифікуючих ферментів.

Низька природна чутливість до аміноглікозидів деяких мікроорганізмів пов’язана саме з недостньою проникністю для антибіотиків зовнішньої мембрани цих мікроорганізмів. Мутації, що призводять до змін структури ліпополісахариду у E.coli та P.aeruginosa, можуть обумовити значне підвищення стійкості до аміноглікозидів. Такий тип резистентності, скоріше за все, зумовлений зменшенням числа потенційних ділянок зв’язування ліпополісахаридів з позитивно зарядженими аміногрупами в складі аміноглікозидів.

Природна стійкість анаэробоів до аміноглікозидів пояснюється тим, что транспорт цих антибіотиків через цитоплазматичну мембрану пов’язаний з системами переносу електронів, які у анаеробів відсутні. По цій же причині факультативні анаероби в умовах анаеробіозу, становятся значно стійкішими до аміноглікозидів, ніж в аеробних умовах.

На практиці важливим фактором є природна стійкість до аміноглікозидів стрептококів і ентерококів, пов’язана з переважно анаеробним метаболізмом цих бактерій і, відповідно, неможливістю транспорту антибіотиків до чутливих мішеней. Резистентність також може бути спричинена мутаціями генів, що кодують пуринові білки зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій. Але, цей механиім зустрічається значно рідше, ніж зміни ліпополісахаридів чи системи електронного транспорту.

Модифікація мішені дії. Основною мішенню дії аміноглікозидних антибіотиків є 30S субодиниця бактеріальної рибосоми, в деяких випадках стійкість може бути пов’язана з її модификацією. Розповюдження і клінічне значення стійкості, пов’язаної з модифікацією мішені незначне.

З’являються дані про те, що аміноглікозиди можуть активно виводитись з мікробної клітини. Цей механізм резистентності, зустрічається досить рідко, частіше, як результат взаємодії протеїнів MexX, MexY и OprM, що утворюють трьох-компонентну ефлюксну помпу. У синьогнійної палички також описані інші системи активного виведення аміноглікозидів, до складу яких входять білки зовнішньої мембрани OpmB, OpmG, OpmI.

Метилирование 16S рибосомальной РНК - недавно выявленный среди Грам-отрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae и неферментирующих патогенов, включая P. aeruginosa и Acinetobacter spp.,  механизм устойчивости к аминогликозидам [44].  Этому открытию послужило выделение новой группы 16S рРНК метилаз, структурно подобных метицилазам, вырабатываемых аминогликозид-продуцирующими актиномицетами. Гены, отвечающие за экспрессию данных ферментов, обычно расположены на транспозонах в составе передаваемых плазмид, что способствует их горизонтальному распространению и может отчасти объяснить повсеместное распространение этого нового механизма устойчивости к антибиотикам.

Первая 16S рРНК метилаза, названная RmtA, выделена у аминогликозид-резистентного штамма синегнойной палочки в 2003 году [45]. Обнаруженный фермент обуславливал высокий уровень резистентности ко всем парентерально назначаемым аминогликозидам, включая амикацин, тобрамицин, исепамицин, канамицин, арбекацин и гентамицин (МПК > 1024 мг/л). Метилаза RmtD, идентифицированная у панрезистентного штамма P.aeruginosa в 2005 году в Бразилии,  обеспечивала устойчивость к амикацину, тобрамицину и гентамицину (резистентность этого изолята к бета-лактамам была связана с продукцией металло-бета-лактамаз SPM-1) [46].