Химический канцерогенез
Химические канцерогены ответственны за возникновение до 80-90% всех злокачественных опухолей человека. Канцерогенез в настоящее время большинством исследователей рассматривается как многостадийный процесс, в котором следует различать 3 главные стадии: инициацию, промоцию и прогрессию. Принято считать, что существуют 2 типа агентов, различающиеся по механизмам своего действия: инициаторы и промоторы. Действие инициаторов необратимо, действие промоторов до определенного момента обратимо. Оказалось, что большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами, а все промоторы, за редкими исключениями, проявляют канцерогенную активность, если их применять в высоких дозах и достаточно долго. Деление на инициаторы и промоторы в определенной степени соответствует делению канцерогенов на генотоксические и негенотоксические.
Причины
Рис. 7.1
Рак может возникнуть под влиянием внешних воздействий (например, химический канцерогенез) или в результате генетической предрасположенности. В большинстве случаев существует очевидная связь между этими двумя факторами. Однако природа и степень ассоциации у разных индивидов могут варьировать. Так, исследования, проведенные на близнецах, показали, что генетические факторы обусловливают 42% относительного риска рака простаты, 35% — колоректального рака и 25% рака молочной железы. Вклад в развитие других типов рака менее значителен.
К внешним факторам, способствующим канцерогенезу, относятся бактерии, например Helicobacter pylori, вирусы, например вирус Эпштейна-Барр, вирусы папилломы человека или гепатита В и С, грибы, продуцирующие афлатоксины, и химические вещества, например бензол.
Онкогены представляют собой ДНК-последовательности, кодирующие ключевые белки, которые участвуют в канцерогенезе. Впервые их выделили из вирусов, вызывающих злокачественные опухоли у лабораторных животных. Онкогены также сверхэкспрессированы злокачественными клетками и способны кодировать факторы роста и митогенные факторы, поэтому злокачественные клетки могут стимулировать собственный рост.
Функциональные рецепторы факторов роста могут быть экспрессированы конститутивно на поверхности злокачественных клеток, тогда как другие появляются в результате индукции (часто химическими веществами, которые высвобождают сами злокачественные клетки).
Стадии апоптоза - программируемой клеточной гибели. Апоптоз включает в себя три основных стадии: сигнальную, эффекторную и деградационную. Подробнее всего на фотографии видно последнюю из них. Контраст Номарского
Механизмы пролиферации нормальных клеток связаны с антипролиферативными механизмами, что дает возможность контролировать пролиферацию по типу обратной связи. Продукты некоторых онкогенов способны подавлять пролиферацию. Мутации или повышенная экспрессия онкогенов могут изменить баланс между стимуляцией и супрессией пролиферации. При канцерогенезе баланс сдвинут в сторону пролиферации.
Пролиферация нормальных клеток также контролируется серией генов-супрессоров опухолей, действующих на клеточный цикл. Мутации или утрата таких генов-супрессоров, например р53 при синдроме Аи-Фраумени, или rb при ретинобластоме, обусловливают повышенный риск онкогенеза у индивидов и семей.
Пролиферация нормальных клеток уравновешивается клеточной гибелью. Рост популяции злокачественных клеток представляет собой результат баланса между пролиферацией и гибелью клеток. Нормальные клетки подвергаются апоптозу — процессу запрограммированной клеточной гибели старых или поврежденных клеток. Апоптоз происходит либо в результате прямого связывания с рецептором (рецептор Fas и его лиганд лимфоцитов), либо высвобождения цитохрома С в цитоплазму после разрыва мембраны митохондрий вследствие летальных внутриклеточных процессов. Существуют проапоптотические белки, такие как Bad и каспазы, действие которых уравновешивается антиапоптотическими белками, например bcl-2. Повышенная экспрессия bcl-2 может быть обусловлена экспрессией онкогенов и ассоциирована с трансформацией нормальных клеток в опухолевые.
Нарушение нормальной репликации геномной ДНК является важнейшим фактором возникновения рака
Злокачественные клетки могут размножаться лишь в том случае, когда организм утрачивает способность распознавать и репарировать мутации в геноме. Индивиды и семьи с мутациями ДНК генов репарации предрасположены к возникновению опухолей, например:
в ДНК генов, репарирующих не соответствующие друг другу пары оснований, обнаружены мутации при наследственном неполипозном раке толстой кишки;
репарация ДНК под контролем хеликаз отсутствует или дефектна в случае пигментной ксеродермы — генетического заболевания, характеризующегося дефектом репарации повреждений, вызванных ультрафиолетовым облучением. Гену-супрессору опухолей р53 принадлежит существенная роль в клеточном ответе на повреждение или мутацию ДНК. В норме р53 останавливает клеточный цикл до репликации ДНК, давая возможность репарировать повреждения; этот ген также инициирует апоптоз. Утрата нормальной функции р53 позволяет реплицироваться поврежденной ДНК и таким образом способствует выживанию аномальных клеток.
Злокачественные клетки представляют собой иммортализованные клетки
Рис. 7.2
Каждая нормальная клетка организма, за исключением зародышевых клеток гонад, запрограммирована на конечное число клеточных делении до своего старения. Эта клеточная программа заключена в теломере. Теломеры расположены на концах хромосом и должны соединиться друг с другом в митозе. Они образуются и сохраняются в зародышевых и эмбриональных клетках под контролем фермента теломеразы. Этот фермент утрачивает свою функцию в течение нормального развития. В связи с этим часть теломеры теряется при каждом клеточном делении, а утрата каждой теломеры служит для клетки сигналом, возвещающим гибель. Злокачественные клетки реэкспрессируют теломеразу, что дает им возможность пролиферировать неопределенно долго. Утрата контроля нормального клеточного цикла, осуществляемого генами rb и р53, способствует возобновлению экспрессии теломеразы. До 95% злокачественных клеток экспрессирует теломеразу, делая ее потенциальной мишенью для лекарственных веществ.
биохимические механизмы печеночно-клеточной недостаточности
Болезни печени сопровождаются рядом лабораторных синдромов. При анализе результатов биохимического исследования у больных с заболеваниями печени целесообразно выделять четыре лабораторных синдрома, каждый из которых в известной степени соответствует определенным морфологическим и функциональным изменениям в органе: цитолитический синдром, мезенхимально-воспалительный синдром, холестатический синдром (синдом холестаза), синдром малой печеночно-клеточной недостаточности, Обычно в каждом конкретном случае заболевания имеет место сочетание нескольких биохимических синдромов. ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (синдром нарушения целостности гепатоцитов) цитолитический синдром встречается при вирусных, лекарственных, токсических гепатитах и других острых повреждениях печени, циррозе печени, хроническом активном гепатите, а также при быстро развивающейся или длительной обтурационной желтухе; морфологически для этого синдрома характерны ацидофильная и гидропическая дистрофия, некроз гепатоцитов с повреждением клеточных мембран и повышением их проницаемости. цитолитический синдром обусловлен нарушением проницаемости клеточных мембран некрозом гепатоцитов распадом мембранных структур выходом в плазму ферментов лабораторные признаки цитолитического синдрома •повышение активности ферментов в плазме крови (АлАТ, АсАТ, ЛДГ и ее изофермент ЛДГ5, альдолаза и др.) •гипербилирубинемия (преимущественно прямая реакция) •повышение в сыворотке крови концентрации железа коэффициент Де Ритиса коэффицент определяется соотношением АсАТ/АлАТ отражает степень тяжести поражения печени норма - 1,3-1,4 повышение коэффициента Де Ритиса более 1,4 (преимущественно за счет АсАТ) наблюдается при тяжелых поражениях печени с разрушением большей части печеночной клетки (хронический активный гепатит с высокой степенью активности, цирроз печени, опухоль); при острых процессах, разрушающих мембрану клетки и не затрагивающих глубинные структуры печеночной клетки, коэффициент Де Ритиса меньше 1,2 СИНДРОМ МАЛОЙ ПЕЧЕНОЧНО-КЛЕТОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (без печеночной энцефалопатии) синдром малой печеночно-клеточной недостаточности – это группа биохимических признаков, свидетельствующих о значительном снижении различных функций печени, в первую очередь синтетических синдром печеночно-клеточной недостаточности клинически характеризуется лихорадкой, снижением массы тела, желтухой, геморрагическим диатезом, внепеченочными знаками: «печеночный язык», «печеночные ладони», «сосудистые звездочки», изменение ногтей, оволосения, гинекомастия и др.; морфологически для этого синдрома характерны дистрофические изменения гепатоцитов, значительное уменьшение функциональной паренхимы печени вследствие изменений последней лабораторные признаки синдрома малой печеночно-клеточной недостаточности: •понижение активности холинэстеразы в плазме крови •уменьшение содержания в сыворотке крови протромбина •гипоальбуминемия и (реже) гипопротеинемия •уменьшение содержания V и VII факторов свертывания крови •уменьшение концентрации холестерина •гипербилирубинемия (преимущественно за счет увеличения свободного билирубина) •повышение в крови уровня трансаминаз (АсАТ, АлАТ) •повышение в крови печеночно-специфических ферментов - фруктозо-1-фос-фатальдолазы, сорбитдегидрогеназы, орнитинкарбамилтранс-феразы и др.
Печень в организме человека выполняет целый ряд важнейших функций. В печени протекает большое количество разнообразных биохимических реакций, за что её называют «биохимической фабрикой организма». Следовательно, в печени синтезируется либо работает большое количество ферментов, по активности которых можно судить и о состоянии всего органа. Определение активности ферментов, которые связаны с работой печени, называется энзимодиагностика заболеваний печени. Типы изменений активности ферментов при различных заболеваниях Существует три основных типа изменения активности ферментов, характерные для всех видов общепатологических процессов в организме:
повышение активности ферментов, постоянно присутствующих в крови
понижение активности ферментов, постоянно присутствующих в крови
появление в крови ферментов, которые в норме отсутствуют
Какие ферменты используются для диагностики заболеваний печени и желчевыводящих путей Состояние печени можно оценивать по показателям следующих ферментов:
аминотрансферазы (АСТ и АЛТ)
лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
щелочная фосфатаза (ЩФ)
глутаматдегидрогеназа (ГлДГ)
сорбитолдегидрогеназа (СДГ)
γ-глутамилтрансфераза (ГГТ)
фруктозо-монофосфат-альдолаза (ФМФА)
Чувствительность энзимодиагностики при заболеваниях печени Высокая чувствительность энзимодиагностики объясняется тем, что концентрация фермента в клетках печени (гепатоцитах) в 1000 раз выше, чем в крови. Энзимодиагностика имеет важное значение для выявления печеночных повреждений, протекающих без желтухи (например, лекарственные повреждения, безжелтушная форма вирусного гепатита, хронические заболевания печени).