Часть III. Адаптивный иммунитет

Глава 1. Строение адаптивной иммунной системы. Генез лимфоцитов. Концепция иммунологического надзора. Адаптивный иммунный ответ

Организация адаптивной иммунной системы на органном, клеточном и молекулярном уровнях. Генез лимфоцитов, их миграция и рециркуляция. Концепция иммунологического надзора и ее общебиологическая роль. Адаптивный иммунный ответ. Роль Т-, В-лимфоцитов и антигенпредставляющих клеток в адаптивном иммунном ответе.

Адаптивная иммунная система – это целостная морфофункциональная система организма, представляющая собой совокупность специализированных лимфоидных органов и тканей, которые осуществляют контроль за антигенным постоянством внутренней среды организма и объединены путями миграции и рециркуляции лимфоцитов.

Адаптивная иммунная система – это подвижная и непрерывно обновляющаяся система. В то же время постоянство ее состава поддерживается достаточно строго, обеспечивая сохранение индивидуальной структуры организма.

В структурном отношении в адаптивной иммунной системе можно выделить 3 уровня: органный, клеточный и молекулярный.

Органный уровень

Органная основа адаптивной иммунной системы представлена центральными (первичными) и периферическими (вторичными) лимфоидными органами.

Центральные органы адаптивного иммунитета

Центральные лимфоидные органы служат основным местом развития лимфоцитов. Здесь эти клетки дифференцируются из стволовых лимфоидных клеток, размножаются и превращаются в функционально зрелые клетки.

У млекопитающих и человека существует два центральных органа – костный мозг и тимус. В костном мозге образуются В-лимфоциты, и он является центральным органом гуморального адаптивного иммунитета, а в тимусе происходит образование Т-лимфоцитов, и он является центральным органом клеточного адаптивного иммунитета.

Костный мозг - это орган, совмещающий функции кроветворного органа и центрального органа иммунной системы, он служит основным источником общих клеток-предшественниц всех клеток крови – полипотентных стволовых кроветворных клеток (ППСК).

Из ППСК образуются клетки всех ростков кроветворения: эритроидный, который заканчивается образованием эритроцитов; миелоидный, приводящий к образованию нескольких самостоятельных клеточных типов: нейтрофилов, моноцитов, базофилов, эозинофилов; мегакариоцитарный - формирующий тромбоциты; а также лимфоидный, приводящий к образованию двух клеточных линий: предшественников Т-лимфоцитов и предшественников В-лимфоцитов.

Центральный орган системы гуморального иммунитета впервые был обнаружен у птиц, им оказалась Bursa Fabricius – сумка Фабрициуса. В ней происходит образование лимфоцитов, синтезирующих антитела. По месту образования эти лимфоциты получили название В-лимфоцитов, а вся система гуморального адаптивного иммунитета получила название В-системы. Значительно позже было установлено, что функцию центрального органа гуморального адаптивного иммунитета у млекопитающих и человека выполняет костный мозг. По-английски он называется Bone marrow, таким образом, удачно совпало прежнее и современное обозначение В-системы и В-лимфоцитов.

Тимус (вилочковая железа) получила название из-за сходства с вилами и листьями растения тимиана. Тимус является филогенетически наиболее древним лимфоидным органом, с ним связаны формирование лимфоидной системы, регуляция ее деятельности и развития клеточного иммунитета.

Тимус расположен в верхнем отделе переднего средостения, за грудиной, над сердцем. Он состоит из двух долей, ограниченных капсулой, от которой внутрь ткани отходят перегородки, делящие ее на мелкие дольки. В каждой дольке различают по периферии субкапсулярный и корковый слои, в центре – мозговой слой.

Основу коркового вещества составляют звездчатые эпителиальные клетки, между которыми расположены лимфоциты и макрофаги. В корковом веществе преобладают лимфоциты с высокой митотической активностью, не обладающие иммунокомпетентностью.

В мозговом веществе содержится сравнительно небольшое количество лимфоцитов, хорошо развита строма, состоящая из эпителиальных клеток. Кроме того, в мозговом веществе содержатся дендритные клетки, макрофаги и тельца Гассаля (тельца вилочковой железы по новой номенклатуре). Методами гистохимии показано, что в звездчатых эпителиальных клетках коркового слоя и в тельцах Гассаля активно идут синтетические и секреторные процессы. Там осуществляется синтез целого ряда биологически активных веществ, в том числе и гормонов тимуса. Предполагается, что с помощью телец Гассаля удаляются тимоциты, подвергшиеся апоптозу.

Тимус является важным эндокринным органом. Установлено, что гормоны тимуса оказывают влияние на метаболизм кальция и фосфора, обмен и утилизацию глюкозы, мышечный тонус, рост и половое созревание. Однако главная эндокринная функция тимуса – это регулирующее влияние на иммуногенез. Причем гормоны тимуса влияют на процессы дифференцировки лимфоцитов как внутри самого тимуса, так и «на расстоянии», регулируя окончательное созревание Т-лимфоцитов в периферических лимфоидных органах, а также влияя на процессы дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов в костном мозге. Различают несколько основных групп гормонов тимуса.

Во-первых, это тимопоэтины I и II, влияющие на первые стадии дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов в коре тимуса. Во-вторых – гормоны семейства тимозина (тимозин αI с м.м. 3108; βI с м.м. 8451; β2 с м.м. 4982 и ряд других). Эти гормоны представляют собой полипептиды сравнительно небольшого молекулярного веса с высоким содержанием глутаминовой и аспарагиновой кислот. Механизм их влияния на процессы дифференцировки Т-лимфоцитов, по-видимому, обусловлен действием на систему циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) лимфоцитов, которая является одной из ведущих регуляторных систем клетки.

Кроме тимопоэтинов и тимозина в тимусе синтезируется еще целый ряд гуморальных факторов, влияющих на процессы миграции, дифференцировки и пролиферации лимфоцитов. Это, например, тимический гуморальный фактор, сывороточный тимический фактор и некоторые другие.

Эпителиальные клетки тимуса секретируют также интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7) и колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ). Среди этих цитокинов наиболее важным для развития тимоцитов является ИЛ-7, эффекты остальных цитокинов в тимусе взаимозаменяемы.

В определенной мере тимус отделен от взаимодействия с другими органами и системами организма благодаря наличию так называемого гематотимического барьера. Этот барьер образован эндотелием сосудов, эпителием стромы тимуса и находящейся между ними тонковолокнистой соединительной тканью. Благодаря наличию этого барьера затруднено проникновение клеток и ряда крупных биологических молекул в ткань тимуса.

Тимус специализирован исключительно на развитии Т-лимфоцитов. Морфологические особенности строения этого органа таковы, что в разных зонах существуют разные условия микроокружения лимфоцитов. В результате эти клетки получают неодинаковые стимулы дифференцировки, что способствует:

• созреванию Т-лимфоцитов, в частности, появлению у них антигенраспознающих рецепторов, что приводит к формированию клонов Т-лимфоцитов, каждый из которых специфичен только к одному определенному антигену;

• формированию функционально различных субпопуляций Т-лимфоцитов;

• отбору (селекции) клонов Т-лимфоцитов, способных распознавать чужеродные пептиды в комплексе с аутологичными продуктами главного комплекса гистосовместимости.

У детей при рождении вес тимуса составляет 1/300 часть веса тела. В возрасте от 1 до 3 лет тимус достигает наибольшей величины и активности (образование гормонов, поддержание дифференцировки и пролиферации тимоцитов), затем наступает его стабилизация. Начиная с 20-летнего возраста, происходит постепенно нарастающая инволюция (уменьшение массы) тимуса с утратой до 3% активной ткани ежегодно. Атрофия идет преимущественно за счет коркового вещества. В старческом возрасте оно почти полностью исчезает. Мозговое вещество, хотя и частично атрофированное, сохраняется. У человека при возрастной инволюции тимуса формируется иммунодефицитное состояние, поэтому благоприятное влияние на состояние иммунной системы оказывают препараты гормонов тимуса. Считается, что возрастная инволюция тимуса определяет старение иммунной системы, а через нее – в значительной степени старение всего организма.

Таким образом, тимус является центральным органом адаптивной иммунной системы, ответственным за формирование и функционирование клеточного адаптивного иммунитета.

Дифференцировка лимфоцитов в центральных органах происходит под влиянием большого количества гуморальных медиаторов и межклеточных взаимодействий, которые инициируют целый ряд изменений в геноме, приводящих к формированию клонов лимфоцитов, каждый из которых специфичен к одной определенной антигенной детерминанте (эпитопу). В результате лимфоциты приобретают способность распознавать любые антигены, с которыми организм может столкнуться в течение жизни. Эта дифференцировка происходит без контакта с антигенами и носит название антигеннезависимой дифференцировки.

Таким образом, в центральных органах адаптивного иммунитета происходит образование Т- и В-лимфоцитов из клеток-предшественников и их антигеннезависимая дифференцировка. Главным итогом антигеннезависимой дифференцировки в центральных органах является формирование клонов лимфоцитов. В костном мозге формируются клоны В-лимфоцитов, в тимусе – клоны Т-лимфоцитов.

Из центральных органов с током крови и лимфы лимфоциты мигрируют в периферические органы.

Периферические лимфоидные органы

К ним относятся: селезенка, лимфатические узлы, пейеровы бляшки кишечника, аппендикс, миндалины, аденоиды и другие лимфоидные образования. В них лимфоциты заселяют тимусзависимые (Т-лимфоциты) и тимуснезависимые (В-лимфоциты) зоны. В основе организации периферических лимфоидных органов иммунной системы лежит региональный принцип: каждый лимфоидный орган контролирует определенную часть тела, от которой к нему поступает лимфа (лимфатические узлы), или является барьером на кровеносных путях (селезенка), или, наконец, непосредственно контактирует с барьерами, ограничивающими внутреннюю среду организма (лимфоидная ткань, связанная с кожей и слизистыми оболочками).

В периферических органах в условиях контакта с антигенами происходит окончательное созревание лимфоцитов – их антигензависимая дифференцировка, в результате которой образуются зрелые эффекторные лимфоциты, осуществляющие адаптивный иммунный ответ против соответствующих антигенов. В периферических органах происходит также кооперация Т-, В-лимфоцитов и антигенпредставляющих клеток, которая является обязательным этапом включения адаптивного иммунного ответа на большинство антигенов. В результате В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, синтезирующие антитела. Циркуляция лимфоцитов и медиаторов через кровь и лимфу объединяет лимфатические органы в единую систему и обеспечивает возможность генерализации иммунного ответа.

Таким образом, в периферических органах Т- и В-лимфоциты реализуют свое действие, при этом осуществляется их контакт с антигенами и развитие высоко специфического адаптивного иммунного ответа.