Биологические эффекты цитокинов
Рассматривая участие цитокинов в реализации системных реакций организма и иммунном ответе, необходимо отметить, что наиболее существенным и закономерным является участие цитокинов в реализации процессов кроветворения, воспаления, врожденного и адаптивного иммунного ответа.
Принципы цитокиновой регуляции процессов кроветворения (показаны на рис. 50) можно сформулировать следующим образом:
Каждый этап созревания клеток находится под контролем нескольких факторов, среди которых обычно есть основной фактор и кофакторы.
По вертикали – по мере созревания кроветворных клеток происходит смена доминирующих факторов в последовательности: ИЛ-3 и фактор стволовых клеток (для стволовых клеток и недифференцированных предшественников), ГМ-КСФ (для юных миелоидных клеток) и ИЛ-7 (для недифференцированных лимфоидных клеток).
Начальные факторы полностью не утрачивают своего действия на более зрелые представители кроветворных рядов, выступая в роли кофакто-
ров линейно-специфических цитокинов. Последние, как правило, действуют и на зрелые клетки соответствующих рядов при условии активации этих клеток.
Действие цитокинов на кроветворные клетки заключается преимущественно в поддержании их выживания путем блокады программы апоптоза и в меньшей степени - в обеспечении пролиферации клеток.
Цитокинам принадлежит ключевая роль в развитии воспалительной реакции – основной защитной реакции врожденного иммунитета. Запуск этой реакции в значительной степени связан с включением продукции цитокинов макрофагами и другими локальными клеточными элементами врожденного иммунитета, в том числе и с активацией клеток эндотелия.
Дальнейшее развитие и самоподдержание местной воспалительной реакции обусловлены вызванной цитокинами миграцией из крови лейкоцитов, их активацией и продукцией цитокинов. Цитокины служат медиаторами всех трех основных типов тканевых процессов при воспалении – экссудации, альтерации и пролиферации. Цитокины участвуют также в развитии системных проявлений воспалительной реакции.
Ключевая роль в реализации воспалительной реакции и в целом –
реакций первой, врожденной линии иммунной защиты – принадлежит цитокинам, выделяемым активированными макрофагами и моноцитами. Среди них выделяют провоспалительные цитокины – три тесно взаимосвязанных по своим функциям и эффектам цитокина: ИЛ-1, ИЛ-6 и TNF-α. Основные сведения о вкладе этих цитокинов в развитие воспаления и связанных с ним процессов представлены в табл. 18.
Стволовые клетки
ИЛ-1,
ИЛ-6, Г-КСФ,
ИЛ-11
Частично
специализированные предшественники
ИЛ-3,1,4, ИЛ-7, 5
ИЛ-5,6,11
Гранулоцитарно-моноцитарные предшественники
Лимфоидные предшественники
Г
Специализированные
предшественники
М-КСФ,
И
Л-3,4,6
Эозинофильные
В-клеточные
Т-клеточные
Моноцитарные
ИЛ-5
ГМ-КСФ
Нейтрофильные
Базофильные
ИЛ- 7,3,5 ИЛ- 7,2,4
ГМ-КСФ, ИЛ-3,10
Г-КСФ
Зрелые клетки
Моноциты
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
В-лимф-ы
Т лимф-ы
ИЛ-2,4 ГМ-КСФ ГМ-, Г-КСФ,ИЛ-12,
М-КСФ, ФНО- ИЛ-10 IFN-
Макрофаги
NK-клетки
Дендритные клетки
Тучные клетки
Рисунок 50. Цитокиновый контроль процессов гемопоэза
Таблица 18. Вклад цитокинов в развитие воспаления
Цитокин |
Участие в воспалительной реакции |
ИЛ-1 |
Усиление прокоагулянтной активности и повышение проницаемости сосудов (тем самым создаются условия для развития местной гиперемии, тромбозов и стаза, выхода жидкой части крови и форменных элементов в ткани с формированием отека и клеточных инфильтратов); расширение сосудов, усиление экспрессии молекул адгезии; хемотаксис макрофагов, нейтрофилов и Т-лимфоцитов; активация макрофагов и нейтрофилов, усиление образования супероксидрадикалов и оксида азота, монокинов и простагландина Е2; костимуляция Т- и В-лимфоцитов; резорбция кости и хряща. Стимуляция миелопоэза (нейтрофильный лейкоцитоз); повышение температуры тела, усиление синтеза белков острой фазы. |
TNF-α.
|
Расширение сосудов; усиление экспрессии молекул адгезии; стимуляция ангиогенеза; усиление катаболизма липидов, активация макрофагов и нейтрофилов; усиление выработки монокинов и простагландина Е2; образование супер-оксидрадикалов и оксида азота; гибель клеток (апоптоз); костимуляция Т-лимфоцитов; регуляция миелопоэза. Является основным гуморальным фактором, обусловливающим развитие септического шока. |
ИЛ-6 |
Усиление синтеза белков острой фазы; костимуляция Т- и В-лимфоцитов; активация макрофагов, усиление выработки супероксидрадикалов; повышение экспрессии молекул адгезии. В то же время оказывает противовоспалительное действие, подавляя выработку провоспалительных монокинов и простагландина Е2. Действует на нейроэндокринную систему, способствует развитию лихорадки и секреции АКТГ. Стимулируя выработку АКТГ, ИЛ-6 участвует в развертывании стресорных реакций,в том числе связанных с ингибирующим действием глюкокортикоидов. |
ГМ-КСФ |
Стимуляция миелопоэза, активация нейтрофилов, макрофагов, костимуляция Т-лимфоцитов. Усиливает ангиогенез, выработку белков острой фазы, хемотаксис нейтрофилов и макрофагов. |
Г-КСФ |
Стимуляция гранулоцитоза, активация нейтрофилов, усиление выработки супероксидрадикалов. |
М-КСФ |
Стимуляция моноцитопоэза и активация макрофагов. |
ИЛ-12 |
Способствует образованию Тх1 и переключению на иммунное воспаление с вовлечение ТГЗТ. |
IFN-γ |
Мощная активация макрофагов, усиление экспрессии молекул МНС обоих классов и молекул адгезии, стимуляция образования супероксидрадикалов и окиси азота (главный стимулятор). Главный фактор иммунного воспаления. |
ИЛ-4
|
Усиление экспрессии молекул адгезии и МНС. Усиливает образование окиси азота; способствует развитию аллергического воспаления; подавляет ГЗТ. |
α-хемокины |
Хемотаксис и активация нейтрофилов; стимуляция ангиогенеза; усиление выработки окиси азота и супероксидрадикалов; хемотаксис макрофагов/моноцитов, эндотелиальных клеток, фибробластов и тучных клеток. |
β-хемокины |
Хемотаксис и активация макрофагов, эозинофилов, лимфоцитов; усиление ангиогенеза; пирогенный эффект. |
Являясь продуктами клеток иммунной системы, цитокины играют важную, ключевую роль во врожденном и адаптивном иммунном ответе:
Цитокины способствуют распознаванию антигенов, увеличивая экспрессию молекул МНС, которые их презентируют Т-лимфоцитам. Экспрессия молекул МНС повышается под влиянием интерферонов, причем IFN-γ проявляет это действие особенно сильно и стимулирует экспрессию молекул МНС как I, так и II класса.
Цитокины способствуют экспрессии на клетках иммунной системы молекул адгезии, отвественных за межклеточные взаимодействия. К этому причастны, в первую очередь, ИЛ-1 и 6, TNF-α и интерфероны.
Некоторые цитокины влияют на миграцию иммунокомпетентных клеток. Например, миграцию дендритных клеток стимулирует ГМ-КСФ и
TNF-α. Хемотаксис макрофагов и лимфоцитов стимулируют разные цитокины (в частности, ИЛ-1, ИЛ-8), а особенно β-хемокины.
Большое число цитокинов способны активировать моноциты и макрофаги. Это все те цитокины, которые участвуют в развитии воспалительной реакции: ИЛ-1, TNF -α, ИЛ-6, ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ, хемокины. Наиболее мощным активатором макрофагов является IFN-γ.
Цитокины сами по себе не способны вызвать активацию лимфоцитов (исключение составляют ИЛ-2 и ИЛ-4, которые активируют соответственно
Т- и В-лимфоциты). Они являются кофакторами в процессе распознавания антигенов при активации и последующей пролиферации лимфоцитов.
Цитокины обусловливают дифференцировку цитотоксических NK-клеток и CD8+ ЦТЛ (IFN-γ, ИЛ-2 и ИЛ-12). Они определяют также дифференцировку Т-хелперов на субпопуляции Тх1 и Тх2. Дифференцировка в сторону образования Тх1 поддерживается ИЛ-12 и IFN-γ, а дифференцировка в сторону образования Тх2 поддерживается ИЛ-4 и TGF-β. Дифференцировочное действие цитокинов в отношении В-лимфоцитов проявляется, главным образом, в переключении синтеза классов иммуноглобулинов.
Выполнение эффекторных иммунологических функций также обусловлено и активностью цитокинов. Значительный вклад в осуществление цитотоксического эффекта Т- и NK-клеток вносят выделяемые ими цитокины (TNF-α и β, IFN-γ), обладающие способностью вызывать некроз и апоптоз чужеродных клеток-мишеней.
Таким образом, значение цитокинов является определяющим в индуктивной фазе как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа, когда они обусловливают развитие воспаления, способствуют активации макрофагов, дендритных клеток, а затем стимулируют взаимодействие этих клеток с лимфоцитами, активацию и пролиферацию последних, а также формирование эффекторных лимфоцитов.