Факторы некроза опухолей

В 1975 г. было обнаружено, что в сыворотке крови мышей, сенсибилизированных М.bovis и получивших инъекцию ЛПС, накапливается гуморальный фактор. Этот фактор вызывал рассасывание прививаемой опухоли и обусловливал развитие геморрагического некроза на месте введения ЛПС. Цитокин, ответственный за этот эффект, был назван фактором некроза опухоли (ФНО, или TNF-tumor necrosis factor). Еще раньше был описан продукт Т-лимфоцитов, участвующий в опосредовании иммунного цитолиза опухолевых клеток и названный лимфотоксином. Оказалось, что оба эти фактора действуют на один и тот же рецептор и вызывают сходные биологические эффекты. Поэтому оба фактора были включены в группу факторов некроза опухолей, причем первый получил обозначение TNF-α, а второй получил название лимфотоксин и обозначение TNF-β. Гены, кодирующие синтез обоих этих цитокинов, находятся в 6-ой паре хромосом человека, внутри основного комплекса гистосовместимости и разделены небольшим участком нуклеотидной последовательности.

TNF-α и TNF-β представляют собой гликопротеины. Они отличаюся по клеточному происхождению. TNF-α (синонимы: кахектин, макрофагальный цитотоксин, некрозин, геморрагический фактор) главным образом является продуктом моноцитов/макрофагов (то есть, является преимущественно монокином); его также могут синтезировать эндотелиальные, тучные и миелоидные клетки, ЛАК-клетки, клетки нейроглии, в особых случаях – активированные Т-лимфоциты. Т-лимфоциты являются основными продуцентами TNF-β (поэтому он является лимфокином). Индукторами образования TNF-α служат микроорганизмы и их продукты, форболовые эфиры, полиэлектролиты и фагоцитоз. В сыворотке крови здоровых людей TNF-α практически не определяется. Его уровень возрастает при инфицировании, поступлении в организм бактериальных эндотоксинов, при целом ряде патологических процессов. Например, при ревматоидном артрите TNF-α накапливается в суставной жидкости, при многих воспалительных процессах он определяется в моче.

По спектру клеток-мишеней и биологических эффектов TNF-α близок ИЛ-1 и ИЛ-6. На TNF-α реагируют моноциты/макрофаги, Т-, В- и NK-клетки, кроветворные, тучные, хрящевые, костные клетки. Особенность TNF состоит в их действии на трансформированные (опухолевые) клетки различной природы.

Цитотоксическое действие TNF имеет комплексную природу. Обладая способностью индуцировать апоптоз, TNF-α вызывает также генерацию в клеточной мембране активных форм кислорода, супероксиданионрадикалов и окиси азота. Вероятно, TNF-α участвует в реализации цитотоксического действия NK- и ЛАК-клеток, среди продуктов которых он обнаружен. TNF-α способен лизировать не только опухолевые, но и инфицированные вирусами или зараженные паразитами клетки. Клеточная деструкция, наряду с повышением активности липопротеиновой липазы (ведущим к расходованию жировой ткани), является причиной кахексии, вызываемой ФНО-α (что обусловило одно из первоначальных названий этого фактора – кахектин).

TNF-α (как ИЛ-1 и ИЛ-6) участвует в реализации многих местных и системных проявлений воспаления. Он влияет на эндотелий, усиливая экспрессию на нем молекул адгезии; на макрофаги и нейтрофилы; усиливает ангиогенез и секрецию простагландинов; оказывает хемотаксическое действие на различные клетки; вызывает лихорадку и обусловливает синтез белков острой фазы воспаления.

TNF-α участвует в развитии адаптивного иммунного ответа в качестве кофактора ростовых цитокинов, обусловливающих пролиферацию В- и Т-лимфоцитов. In vivo TNF-α усиливает антителообразование, подавляет гиперчувствительность замедленного типа, препятствует формированию имунологической толерантности. TNF-α влияет на процессы кроветворения, преимущественно угнетая эритро-, миело- и лимфопоэз.

Биологические эффекты, описанные для TNF-α, характерны и для TNF-β, хотя и выражены слабее, более локально и в более непосредственной связи с адаптивным иммунным ответом, при котором активируются Т-лимфоциты – продуценты лимфотоксина. Его синтез индуцируется большим количеством антигенных и вирусных стимулов. Наряду с участием в цитолизе опухолевых клеток, лимфотоксин усиливает экспрессию на клетках продуктов генов МНС и опухолеассоциированных антигенов, влияет на пролиферацию лимфоцитов и кроветворных клеток, участвует в развитии воспаления. TNF-β участвует в патогенезе многих заболеваний (экспериментальный аллергический энцефаломиелит, инсулинзависимый диабет и др.)

Таким образом, TNF представляют собой сходные по свойствам и спектру биологического действия продукты макрофагов и Т-лимфоцитов, которые участвуют в регуляции иммунного ответа и гемопоэза, обладают способностью влиять на опухолевые и вирусинфицированные клетки, вызывая их гибель, и участвуют в морфогенезе лимфоидных органов.