Глава 6. Основные группы цитокинов, их биологические эффекты и клиническое применение

Интерлейкины. Факторы некроза опухолей. Колониестимулирующие факторы. Интерфероны. Ростовые факторы. Хемокины. Биологические эффекты цитокинов. Клиническое применение цитокинов (цитокиновая/антицитокиновая терапия).

Интерлейкины

В 1979 г. на Международном симпозиуме комитета экспертов по лимфокинам в Швейцарии были обобщены накопленные к тому времени данные о лимфокинах и монокинах и сформулирована концепция интерлейкинов (ИЛ) – медиаторов межлейкоцитарных взаимодействий. Тогда же получили порядковые номера два первых интерлейкина – ИЛ-1 и ИЛ-2. К настоящему времени описано 37 интерлейкинов. Все они получены в рекомбинантной форме, и известна их первичная структура.

ИНТЕРЛЕЙКИН-1 (кодируется генами 2-й пары хромосом у человека). ИЛ-1 описан в 1972 г. как фактор, способный индуцировать пролиферацию тимоцитов при совместном действии с митогенами в низких концентрациях.

Клонирование генов ИЛ-1 показало, что существует два различных белка с практически идентичной активностью: ИЛ-1α и ИЛ-1β, которые имеют близкую молекулярную массу (15-17 кД), качественно сходны и являются центральными цитокинами врожденного и адаптивного иммунного ответа и воспаления.

Основные продуценты ИЛ-1 – моноциты и макрофаги. ИЛ-1 образуется также В-лимфоцитами, дендритными клетками, нейтрофилами, клетками Лангерганса, глиальными, эндотелиальными и синовиальными клетками, фибробластами, эпителием кожи и тимуса, в культуре – некоторыми клонами Т-лимфоцитов. Условием выработки ИЛ-1 моноцитами и макрофагами является их активация через Толл-подобные и NOD-рецепторы бактериальными, вирусными и иными продуктами (табл. 16).

Ингибиторами синтеза ИЛ-1 являются: простагландин Е2, глюкокортикоиды; факторы, повышающие уровень цАМФ; TGF-β и др.

Спектр клеток-мишеней для ИЛ-1 очень широк: активированные Т- и В-лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы, NK-клетки, клетки эндотелия,

гладкомышечные клетки и клетки хряща (хондроциты), базофилы, плазмоциты, кроветворные клетки, кератиноциты, остеокласты, гепатоциты, клетки островков Лангерганса поджелудочной железы (табл. 16). Все они экспрессируют рецепторы, общие для α- и β-форм ИЛ-1. Условием проявления действия ИЛ-1 является погружение комплекса цитокина с рецептором внутрь клетки.

Биологические эффекты ИЛ-1 можно условно разделить на: иммунологические, воспалительные, кроветворные и межсистемные.

Таблица 16. Стимуляторы продукции ИЛ-1

Группа	Вещества
Компоненты клеточ-ной стенки	липополисахариды, пептидогликаны, мурамилди-пептид, белок А стафилококка
Стимуляторы фагоци-тоза	частицы кремния, зимозан, латекс
Компоненты иммун-ной системы	гетерогенные антигены, иммунные комплексы, агрегированный IgA; IgЕ, рецептор для IgЕ (CD23), компоненты комплемента С3а, С5а
Цитокины	ИЛ-1, 2, 6; TNF, интефероны, ГМ-КСФ
Химические соедине-ния	форболовые эфиры, полимиксин В, сапонин, декс-трансульфат
Физические факторы	УФ-облучение, прилипание к пластику
Другие биологически активные соединения	амилоид Р, тромбин, лейкотриены

ИЛ-1 причастен к запуску начальных событий адаптивного иммунного ответа (рис. 48), в частности, к вовлечению в него Т-хелперов. Среди Т-клеток рецепторы для ИЛ-1 в наибольшей степени экспрессируют Тх2, продуцирующие ИЛ-4 и 5, но не ИЛ-2 и IFN-γ. Однако, ИЛ-1 способствует также экспрессии генов ИЛ-2 и рецепторов для него. По-видимому, первый из этих эффектов реализуется посредством косвенных механизмов. ИЛ-1 участвует и в контактном взаимодействии Т-лимфоцитов с макрофагами. ИЛ-1 наряду с другими цитокинами (ИЛ-4) вызывает пролиферацию активированных В-лимфоцитов, их дифференцировку в плазматические клетки и регуляцию переключения изотипов иммуноглобулинов. Совместно с ИЛ-2 и IFN-γ повышает активность NK-клеток.

ИЛ-1 стимулирует миелопоэз и ранние этапы эритропоэза (поздние – подавляет, будучи антагонистом эритропоэтина). С действием на кроветворение связан и радиозащитный эффект ИЛ-1, проявляющийся при его введении до облучения и усиливающийся при введении через 5 суток после облучения.

ИЛ-1 известен как провоспалительный цитокин. Он способен индуцировать большую часть местных и системных проявлений воспалительной реакции. Это достигается через повышение адгезивности эндотелия сосудов для клеток крови, увеличение прокоагулянтной активности клеток. ИЛ-1 повышает подвижность нейтрофилов; для ряда клеток является хемоаттрактантом; способствует активации клеток в очаге воспаления; усиливает продукцию ими других цитокинов, а также простагландинов; повышает синтез коллагена и фибронектина; стимулирует фагоцитоз и генерацию супероксид-радикалов; вызывает дегрануляцию тучных клеток. Все это способствует развитию экссудативной и пролиферативной составляющих воспалительной реакции.

Таблица 17. Биологическое действие ИЛ-1 на клетки-мишени

Клетки-мишени	Биологическое действие
Зрелые Т-лимфоциты	Индуцирует пролиферацию Тх2 в комбинации со стимуляцией через антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов
Зрелые В-лимфоциты	Индуцирует их дифференцировку в плазматические клетки, пролиферацию и секрецию иммуноглобулинов
Предшественники В-лимфоцитов	Индуцирует дифференцировку и экспрессию поверхностного IgМ
NK-клетки	Усиление цитотоксичности, повышение экспрессии рецептора к ИЛ-2;стимуляция продукции IFN-γ
Макрофаги	Стимуляция фагоцитоза, хемотаксиса, цитотоксичности; генерация супероксиданионов и окиси азота; увеличение экспрессии белков МНС II класса; стимуляция продукции ИЛ-1, ИЛ-6 и TNF- (аутокринно)
Нейтрофилы	Уисление хемотаксиса и дегрануляции, индукция образования активных форм кислорода и окиси азота
Фибробласты	Вызывает пролиферацию и индуцирует секрецию коллагена-зы, стромелизина, ИЛ-6 и Г-КСФ, синтез циклооксигеназы и, следовательно, высвобождение простагландинов (подав-ляют экспрессию м-РНК для основных белков)
Гладкомышечные клетки	Вызывают пролиферацию, протеолиз мышц; стимуляцию продукции простагландина Е2
Кератиноциты	Вызывают пролиферацию и выделение других цитокинов, например, ИЛ-6
Эндотелиальные клетки	Стимуляция пролиферации, изменение экспрессии поверх-ностных эндотелиальных антигенов; индуцируют высво-бождение TNF и экспрессию/активацию молекул адгезии
Остеокласты	Активирует протонную помпу, что приводит к резорбции костей
Хондроциты	Индуцирует секрецию металлопротеиназ, что ведет к разрушению хряща и выделению протеингликанов
Гепатоциты	Индуцирует секрецию белков острой фазы, снижение синтеза альбумина; увеличение секреции С3-компонента комплемента
Гемопоэтические предшественники	Вместе с ГМ-КСФ индуцирует пролиферацию и дифферен-цировку гранулоцитов и моноцитов
Базофилы и тучные клетки	Индукция выброса гистамина
Клетки поджелудоч-ной железы	Разрушение β-клеток островков Лангерганса
Опухолевые клетки	Разрушение клеток

Обусловливая рассасывание костной и хрящевой ткани, ИЛ-1 участвует в развитии альтернативных проявлений воспалительной реакции. Однако низкие концентрации ИЛ-1 могут способствовать пролиферации остеобластов и кратковременно стимулировать синтез коллагена.

Рисунок 48. Действие ИЛ-1 на клетки иммунной системы