Классические и современные вакцинные адъюванты

Традиционные вакцины, в состав которых входят живые или убитые целые микроорганизмы, являются достаточно эффективными, однако многие из них обладают высокой реактогенностью. При разработке более безопасных, менее реактогенных субъединичных вакцин было обнаружено, что параллельно со снижением реактогенности снижается эффективность вакцин. Как правило, современные субъединичные, а также рекомбинантные и генетические вакцины обладают невысокой иммуногенностью. Для ее повышения необходимо введение в состав вакцин веществ, активирующих иммунную систему и называемых адъювантами.

Интерес к адъювантам вакцин в настоящее время быстро растет как в связи с необходимостью повышения эффективности существующих и создания как новых профилактических вакцин, так и вакцин для предупреждения и лечения не только инфекционных, но и онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний. Именно дефицит адекватных адъювантов является сейчас наиболее узким местом при разработке новых вакцин, в том числе специально сконструированных для защиты определенных человеческих популяций (например, людей с иммунодефицитами, детей раннего возраста, больных с хроническими заболеваниями) и способных защищать от определенных патогенов.

Целью введения адъювантов в состав вакцин является усиление, ускорение и пролонгирование адаптивного иммунного ответа на антиген до требуемого уровня. Дополнительными достоинствами адъювантов являются также их способность повышать иммуногенность антигенов (например, индуцировать ответ против слабых опухолеспецифических антигенов); модифицировать характер иммунного ответа; снижать количество антигена, необходимое для успешной вакцинации; снижать частоту ревакцинаций; а также усиливать иммунный ответ у людей с иммунодефицитами. Адъюванты могут применяться и для селективной оптимизации нужного типа адаптивного иммунного ответа, например, для индукции синтеза нужных классов иммуноглобулинов и/или стимуляции реакций Т-клеточного иммунитета. Определенные адъюванты могут быть использованы для индукции синтеза антител в слизистых оболочках.

Адъюванты в составе вакцин могут выполнять целый ряд функций. Во-первых, с их помощью происходит формирование депо антигенов в месте их введения, что обеспечивает медленное и достаточно длительное высвобождение антигенов, способствующее продолжительной стимуляции иммунной системы. Депозитарные адъюванты (водно-масляные эмульсии, минеральные соли и др.) также защищают антиген от деградации и его быстрой элиминации путем фагоцитоза. Использование таких адъювантов, как правило, сопровождается формированием воспалительного очага в месте инъекции, что стимулирует синтез провоспалительных цитокинов и вызывает активацию врожденного иммунитета, важного для начальных стадий адаптивного иммунного ответа.

Во-вторых, адъюванты обеспечивают физическую презентацию антигена иммунокомпетентным клеткам, то есть, выполняют роль носителей. Эта функция зависит в том числе от физического состояния антигена в составе вакцины и от соотношения количеств антигена и адъюванта. Расчет этого соотношения требует учета таких аспектов, как совместимость антигенов и адъювантов, содержащихся в вакцине; обеспечение адекватной и постоянной их ассоциации друг с другом.

В-третьих, важна специфика действия адъювантов – направленность их действия на определенный тип клеток (МФ, ДК, клетки Лангерганса и др.), которая обеспечивается стимуляцией Толл-подобных рецепторов с помощью ПАМС или их модифицированных аналогов.

Четвертой важной функцией адъювантов является иммунологическое потенциирование и модуляция адаптивного иммунного ответа, например, с помощью различных путей внутриклеточного транспорта и процессирования антигенов, включая их ассоциацию с белками МНС I и II классов и индукцию пролиферации и дифференцировки Тх1 и/или Тх2, имеющих различные профили синтезируемых цитокинов.

Таким образом, действие адъюванта является результирующей от совокупного действия множества факторов, поэтому его стимулирующий эффект на иммунизацию с помощью одного антигена, как правило, не может быть прямо экстраполирован на другие антигены. Индивидуальные антигены отличаются по своим физическим, биологическим и иммуногенным свойствам, поэтому от адъювантов требуется помощь различного рода и они должны выбираться в зависимости от желательного типа иммунного ответа. Композиции адъювантов и способы их соединения с антигенами должны быть такими, чтобы получить оптимальный вариант иммунного ответа с минимальными побочными эффектами.

По своей химической природе адъюванты представляют собой весьма гетерогенную группу соединений, которые объединены одной общей чертой – их способностью повышать и модулировать иммунный ответ – адъювантностью.

Вакцина может включать несколько адъювантов, в том числе и в виде адъювантных иммуностимулирующих комплексов. В состав вакцины может также входить несколько антигенов. Каждый из адъювантов может работать только по отношению к одному из антигенов, содержащихся в вакцине, а может обладать адъювантностью и по отношению ко всем антигенам вакцины. Механизмы их действия на иммунную систему весьма разнообразны, а главный побочный эффект по отношению к организму вакцинируемого чаще всего обусловлен возникающими при их введении гиперреактивностью и токсичностью. Выбор любого из адъювантов всегда представляет собой компромисс между требованиями адъювантности и приемлемым уровнем негативных реакций. Многие адъюванты, разработанные в прошлом, никогда не применялись в человеческих вакцинах из-за их острой токсичности и способности вызывать отсроченные осложнения. В настоящее время при создании вакцин принято производить оценку соотношения риск/польза и предпочитать безопасность эффективности, когда вакцину применяют в популяции здоровых людей. Однако в группах высокого риска, включая больных раком и СПИДом, а также в случае «терапевтических» вакцин, применяемых для лечения тяжелых заболеваний, повышенный уровень токсичности может быть допустимым, если вакцина приносит существенную пользу. Даже если нет серьезных побочных эффектов при доклинических испытаниях, нельзя гарантировать, что новый состав вакцины с добавлением адъюванта не представляет никакого риска. Возникновение непредсказуемых эффектов при иммунизации людей может быть обусловлено комплексным взаимодействием между такими факторами, как способ применения, доза антигена и природа антигена. По этой причине окончательная оценка вновь созданного состава вакцины возможна только на базе клинических испытаний, проводимых в строгом соответствии с существующими нормативами.

Основные группы адъювантов

В настоящее время различают следующие основные группы адъювантов:

• минеральные соединения (производные алюминия и кальция);

• водно-масляные и масляно-водные эмульсии и сурфактанты;

• микробные производные;

• адъюванты в виде микрочастиц (липосомы, виросомы, протеиновые мицеллы);

• адъювантные комплексы;

• эндогенные человеческие иммуномодуляторы и гены, их кодирующие (цитокины, хемокины и гены, контролирующие их синтез);

Адъюванты на основе производных алюминия

Это традиционные адъюванты, нашедшие применение во многих классических профилактических вакцинах. Они обеспечивают медленное высвобождение антигена и пролонгируют время взаимодействия между антигеном, антигенпредставляющими клетками и лимфоцитами. В настоящее время чаще всего используется специальный препарат на основе гидроксида алюминия – Alhydrogel, он является наиболее безопасным и хорошо стандартизированным.

Адъюванты на основе производных алюминия достаточно эффективны в плане индукции синтеза антител против целого ряда антигенов, однако неспособны стимулировать образование цитотоксических лимфоцитов. Адъюванты этого типа хорошо переносятся при внутримышечном введении, вызывая лишь слабую или умеренную боль в месте введения и очень редко – образование гранулем. Однако при подкожном или внутримышечном введении риск возникновения гранулем резко повышается.

У некоторых людей адъюванты на основе производных алюминия вызывают эозинофилию и увеличение синтеза IgE, механизм такой стимуляции пока неизвестен, но его последствиями является повышение риска возникновения вакцинной аллергии и анафилаксии. Иногда эта группа адъювантов вызывает возникновение хронического воспалительного синдрома, называемого макрофагальным миофасцитом. Симптомы этого заболевания включают миалгию, арталгии, значительную астению, мышечную слабость и лихорадку. В очагах воспаления обнаруживается макрофагальная инфильтрация и накопление гидроксида алюминия. Впервые этот синдром был описан в 1993 году, и с тех пор во многих странах выявлено более 200 случаев этого осложнения. У некоторых пациентов были также отмечены неврологические нарушения. В экспериментах на мышах показано, что при интраперитонеальной инъекции вакцин, содержащих гидроксид или фосфат алюминия, в течение суток обнаруживается повышенное содержание алюминия в мозговых тканях. Это происходит за счет связывания алюминия с трансферрином с последующим переносом в мозг через специфические трансферриновые рецепторы. Экспериментально показана даже возможность возникновения опухолей в месте введения алюминий-содержащих вакцин. Эти опухоли иногда бывают окружены лимфоцитами и макрофагами, нагруженными алюминием. Эти очаги напоминают проявления макрофагального миофасцита. Такой персистирующий воспалительный процесс и иммунологические реакции, ассоциированные с алюминием, дезорганизуют репарационные процессы в соединительной ткани, что может привести к неоплазии.