Клеточные механизмы противоопухолевого иммунитета

Ведущую роль в клеточном противоопухолевом иммунитете играют клетки как адаптивного, так и врожденного иммунитета, в первую очередь Т-лимфоциты, макрофаги и NK-клетки (рис.34). Среди Т-лимфоцитов ведущая роль в индукции и осуществлении специфической цитотоксической функции по отношению к опухолевым клеткам принадлежит Тх1 и CD8⁺ цитотоксическим Т-лимфоцитам (ЦТЛ).

Тх1 распознают опухолевый антиген в ассоциации с антигенами HLA II класса на поверхности антигенпредставляющих клеток (макрофагов или дендритных клеток), активируются и синтезируют цитокины, с помощью которых включается целый ряд механизмов адаптивного клеточного противоопухолевого иммунитета. Так, с помощью ИЛ-2 и IFN- Тх1 индуцируют пролиферацию и дифференцировку самих Тх1, а также CD8⁺ЦТЛ и NK-клеток. Выделяемые Тх1 опухоленекротические факторы TNF- и TNF- вызывают апоптоз раковых клеток.

Выделяемый Тх1, CD8⁺ЦТЛ и NK-клетками IFN- не только подавляет рост опухоли, оказывая антипролиферативное действие, но и, являясь эндогенным иммуномодулятором, активирует макрофаги, Т-лимфоциты и NK-клетки, участвующие в противоопухолевом иммунитете. Активации макрофагов способствует и выделяемый Тх1 макрофаг-вооружающий фактор (MAF). CD8⁺ЦТЛ осуществляют специфическое цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Они распознают опухолеспецифические антигены на поверхности опухолевых клеток в комплексе с антигенами HLA I класса, активируются и секретируют целый ряд цитокинов, вызывающих гибель опухолевых клеток. Этими цитокинами являются перфорин, TNF- (лимфотоксин) IFN- и ферменты апоптоза – фрагментины. В зависимости от количества выделяемого перфорина происходит либо некроз, либо апоптоз опухолевых клеток.

Рисунок 34. Участие цитокинов в противоопухолевом иммунитете

При высоких концентрациях перфорина, когда в мембранах опухолевых клеток образуется большое количество пор, преобладает осмотический лизис клеток, сопровождающийся активацией лизосомальных ферментов и воспалительной реакцией. Такая форма гибели клеток называется некрозом. Если концентрация перфорина низка, то через немногочисленные поры в клетку легко поступают фрагментины, и тогда основной формой гибели опухолевых клеток становится апоптоз. Процесс апоптоза усиливается и за счет взаимодействия TNF- с Fas- рецептором (CD95).

Важно отметить, что у большого числа злокачественных опухолей экспрессия белков МНС I класса существенно снижена или отсутствует, что лимитирует роль CD8⁺ЦТЛ в их уничтожении. Кроме того, так как активация наивных CD8⁺ЦТЛ при распознавании опухолевых клеток требует наличия еще второго, костимулирующего сигнала (взаимодействия CD28 и В7), а у ряда опухолевых клеток выявлен дефицит костимулирующих молекул, то в отсутствие такого сигнала наивные CD8⁺ЦТЛ могут перейти в состояние клональной анергии. Экспериментально показано, что введение гена, кодирующего В7, в клетки мышиной меланомы стимулировало дифференцировку наивных CD8⁺ЦТЛ в зрелые эффекторные клетки. Это открывает перспективу создания вакцины против меланомы на основе трансфецированных В7 клеток меланомы.

NK-клетки. Распознавание опухолевых клеток NK-клетками не рестриктировано по белкам МНС, поэтому их активность не снижается при снижении экспрессии молекул МНС I класса, характерном для ряда злокачественных опухолей. Активированные NK-клетки, распознавшие с помощью KIR-рецепторов опухолевые клетки, выделяют преимущественно ТNF-α и IFN-, а также перфорин, за счет этого они вызывают апоптоз опухолевых клеток и подавляют их пролиферацию. IFN-также стимулирует дифференцировку Тх1 и эффекторных CD8⁺ЦТЛ.

NK-клетки осуществляют неспецифическое цитотоксическое действие при первом же контакте с опухолевыми клетками и представляют собой первый “барьер” врожденной клеточной противоопухолевой защиты. Они начинают уничтожать опухолевые клетки на самых ранних этапах развития опухоли, в то время как антигенспецифические CD8⁺ЦТЛ образуются в результате антигензависимой дифференцировки в достаточном количестве не ранее, чем на 7-10 день после первичного распознавания антигенов опухоли Т-хелперами.

NK-клетки представляют собой большие гранулярные лимфоциты, их содержание в периферической крови человека в норме составляет 5-7% от общего количества лимфоцитов. Цитотоксическое действие этих клеток направлено против широко распространенных на опухолевых клетках антигенных структур, независимых от этиологии опухолей. Интерфероны ( повышают активность NK-клеток, стимулируя, с одной стороны, уже имеющуюся популяцию, а с другой - образование новых NK-клеток. Аналогичным образом действуют на них ИЛ-1 и ИЛ-2. Показано, что NK-клетки, по-видимому, успешно элиминируют метастазирующие клетки.

Среди больных с дефицитом NK-клеток (например, при синдроме Чедиака-Хигаси и лимфопролиферативном синдроме, сцепленном с Х-хромосомой) наблюдают большую частоту злокачественных новообразований. Важность NK-клеток в противоопухолевом иммунитете продемонстрирована и на мутантной линии мышей. В обоих случаях генетический дефект приводит к выраженному снижению числа NK-клеток и ассоциируется с повышением частоты возникновения определенных опухолей.

Макрофаги, активированные MAF и IFN-которые продуцируют Тх1, выделяют TNF- и IFN-,а также лизосомальные ферменты и активные формы кислорода. С их помощью макрофаги оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки опухолей. Ему предшествует прямой контакт лектиноподобных рецепторов макрофагов, принадлежащих к рецепторам врожденного иммунитета, с гликопротеидами клеточных мембран опухолевых клеток либо связывание Fc-рецепторов макрофагов с Fс-фрагментами IgG, фиксированного на антигенах опухоли (механизм АЗКЦТ – антителозависимой клеточной цитотоксичности). Вслед за установлением прямых контактов с опухолевой клеткой активированный макрофаг способен повреждать ее с помощью секретируемых им факторов. Среди них:

IFN- обладает мощной противовирусной активностью (в частности, направленной против онковирусов). Кроме того, IFN-даже более сильно, чем IFN- активирует NK-клетки. IFN-оказывает и антипролиферативное действие на опухолевые клетки.

ТNF-вызывает апоптоз опухолевых клеток и развитие геморрагического некроза в ткани опухоли. Он оказывает также иммуномодулирующее действие: стимулирует выработку макрофагами ИЛ-1, способствует активации CD8⁺ЦТЛ и секреции ими IFN-, активации Тх1, а также активации NK-клеток.

ТNF- называется еще кахектином. Как и ИЛ-1, также выделяемый макрофагами, он обладает пирогенным действием и активирует метаболические процессы в организме. Благодаря стимуляции катаболизма белков, TNF- играет существенную роль в патогенезе кахексии у онкологических больных.

Экспериментально показано, что МФ формируют кластеры вокруг опухолевых клеток, и это часто коррелирует с регрессией опухолей.

Клетки, участвующие в реакциях противоопухолевого иммунитета, могут играть не только положительную роль, обеспечивая элиминацию злокачественных клеток, но и снижать эффективность защиты организма от опухоли, ингибируя дифференцировку и размножение Тх1, NK-клеток и CD8⁺ЦТЛ. Клетками-супрессорами клеточного типа адаптивного иммунного ответа являются Тх2 и CD4⁺25⁺FoxР3⁺ регуляторные Т-лимфоциты.

Тх2 посредством выделяемых ими ИЛ-10 и ИЛ-4 ингибируют образование Тх1 и подавляют дифференцировку и активацию макрофагов, NK-клеток и CD8⁺ЦТЛ, оказывая тем самым супрессорное действие на клеточные противоопухолевые механизмы. Аналогичным образом действуют и Трег. лимфоциты, которые продуцируют ИЛ-10, TGF-β, а также ИЛ-4.

Возможна также блокада антигенраспознающих рецепторов Т-хелперов с помощью антиидиотипических клонов Т-рег. лимфоцитов, рецепторы которых имитируют пространственную структуру молекул опухолевого антигена и могут заменять их во взаимодействии с рецепторами Т-хелперов, блокируя их функцию.