Особенности иммунного ответа против опухолей

Таким образом, большинство злокачественных опухолей являются генетически и антигенно чужеродными для организма хозяина, и против них возникает адаптивный иммунный ответ.

Многочисленными исследованиями было доказано наличие в крови опухоленосителей антител к опухолевым антигенам, а в тканях опухолей – цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов, уничтожающих опухолевые клетки. В настоящее время считается общепризнанным, что в норме иммунная система способна предотвратить опухолевый рост на начальных его стадиях. Опасность появления клинически определяемых опухолей чаще всего является следствием иммунодефицита либо изменения характеристик опухоли в процессе ее роста.

В ряде случаев злокачественному росту способствует и несбалансированность, противоречивость адаптивного иммунного ответа на опухоль. Это проявляется в формировании толерантности к опухолевым антигенам, а также в наличии у больных факторов, блокирующих процесс распознавания опухолевых клеток. Для понимания причин неэффективности иммунного ответа, приводящих к прогрессии рака, для поиска способов его стимуляции, для разработки новых методов иммунотерапии и иммунодиагностики рака необходимо остановиться на особенностях клеточных и гуморальных механизмов противоопухолевого иммунитета.

Роль антител в противоопухолевом иммунитете.

Блокирующие факторы сыворотки крови онкологических больных

Адаптивный гуморальный иммунный ответ против опухолевых антигенов, как и против любых других, начинается с синтеза IgM. Если IgM достигает поверхности опухолевой клетки и связывается с соответствующими антигенными детерминантами, то далее происходит активация системы комплемента по классическому пути (достаточно одной молекулы IgM, связавшей антиген), а образующиеся при этом литические комплексы разрушают мембрану опухолевой клетки. Необходимо отметить, однако, что IgM эффективен главным образом при лейкозах, когда опухолевые клетки находятся в кровеносном русле. Если же опухоль возникает за пределами сосудистого русла, то IgM не достигает ее поверхности (пентамерная молекула не проникает через сосудистую стенку), и поэтому лизиса не происходит.

При большинстве опухолей синтез IgM достаточно быстро сменяется синтезом IgG. Этот иммуноглобулин хорошо проникает через стенки сосудов и поэтому легко достигает поверхности опухолевых клеток, однако активации комплемента чаще всего не происходит.

Это связано, во-первых, с тем, что не все подклассы IgG способны вызвать эту активацию, а, во-вторых, далеко не всегда обеспечивается необходимое для активации комплемента критическое расстояние между молекулами IgG, присоединившимися к антигенным детерминантам, так как концентрация опухолеспецифических антигенов на поверхности клеток многих видов злокачественных опухолей невелика, и поэтому антигенные детерминанты находятся друг от друга на расстоянии, превышающем критическое.

Таким образом, во многих случаях, несмотря на то, что IgG связывается с поверхностью опухолевых клеток, их лизиса не происходит.

Более того, молекулы IgG, связавшись с антигенными детерминантами, закрывают их, препятствуя распознаванию опухолевых клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами и снижая тем самым эффективность клеточного адаптивного противоопухолевого иммунитета. В результате наблюдается феномен "иммунологического усиления" роста опухоли.

IgG в данном случае играет роль блокирующего фактора сыворотки крови онкологических больных. Закрывая антигенные детерминанты, IgG не позволяет Т-лимфоцитам распознать чужеродную опухолевую клетку и уничтожить ее, а опухолевые клетки, не встречая сопротивления со стороны адаптивной иммунной системы, продолжают свой рост. В роли блокирующих факторов могут выступать также растворимые опухолевые антигены и циркулирующие иммунные комплексы, в состав которых эти антигены входят. При этом блокируются антигенраспознающие рецепторы Т-лимфоцитов, что также снижает их противоопухолевую активность. Удаление блокирующих факторов из крови больных осуществляется при применении таких процедур, как плазмаферез, иммуносорбция, обменное переливание плазмы от здоровых доноров.

Необходимо отметить, однако, что роль IgG в противоопухолевом иммунитете неоднозначна. В ряде случаев антитела этого класса способны вызвать активацию комплемента и тем самым индуцировать комплементзависимый лизис опухолевых клеток. Кроме того, IgG участвует в осуществлении антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ) различными клетками врожденного иммунитета (рис. 33). АЗКЦТ является смешанным механизмом, в котором участвуют элементы врожденного и адаптивного иммунитета. Эту реакцию осуществляют NK-клетки с фенотипом CD56⁺16⁺, имеющие на своей поверхности Fc-рецепторы к IgG. Эти клетки ранее называли К-клетками, в настоящее время установлено, что они являются субпопуляцией NK-клеток, принадлежащих к системе врожденного иммунитета, они оказывают неспецифическое цитотоксическое действие на опухолевые клетки.

Рисунок 33. Антителозависимая клеточная цитотоксичность

Молекула IgG своими Fab-фрагментами связывается с антигенными детерминантами на поверхности опухолевых клеток, а Fс-фрагментом с Fс-рецепторами NK-клеток. Через эти рецепторы NK-клетка активируется и выделяет ряд медиаторов, в первую очередь фактор некроза опухолей альфа (TNF-), а также перфорин, которые повреждают мембрану опухолевых клеток и индуцируют их гибель вследствие апоптоза. В АЗКЦТ могут участвовать также такие клетки врожденного иммунитета, как эозинофилы, нейтрофилы и макрофаги, имеющие соответствующие Fс-рецепторы.

Суммируя все вышеизложенное, можно заключить, что роль антител в противоопухолевом иммунитете является неоднозначной. Чаще всего синтез антител против опухолевых антигенов не оказывает тормозящего действия на рост новообразования и даже может усилить его. Несмотря на то, что при некоторых видах рака все же осуществляется противоопухолевое действие антител, необходимо с большой осторожностью подходить к применению стимуляторов гуморального адаптивного иммунитета при лечении онкологических больных из-за риска усугубить течение болезни.