Применение моноклональных антител в специфической иммунотерапии рака

Моноклональные антитела используются прежде всего для специфической “доставки” к опухолевым клеткам различных токсических агентов, которые вызывали бы избирательную гибель только опухолевых клеток.

Первой попыткой такого рода было создание иммунотоксинов – моноклональных антител против опухолеспецифических антигенов, ковалентно связанных с молекулами клеточных ядов - дифтерийного токсина или рицина.

Первоначально для этих целей использовались нативные токсины, которые вызывали большие побочные эффекты за счет действия на клетки организма, имеющие рецепторы для этих токсинов. После расшифровки молекулярного строения и механизма действия этих ядов на клетки учеными были созданы генноинженерные препараты этих токсинов, лишенные рецепторных субъединиц, что исключило возможность их неспецифического действия на нормальные клетки.

Будучи конъюгированными с моноклональными антителами, обеспечивающими их доставку только в опухолевые клетки, эти токсины являются составной частью иммунотоксинов - первых в истории медицины специфических противоопухолевых лекарств. Клинические испытания иммунотоксинов показали их высокую эффективность, особенно в сочетании с химиотерапией.

Иммунотоксины на основе моноклональных антител 17-1А, применявшиеся при послеоперационном лечении рака толстого кишечника, снижали летальность на 30%. Иммунотоксины LMB-1 с успехом были применены при лечении опухолей толстого кишечника и рака молочной железы. Для лечения метастазирующего рака молочной железы применяются также иммунотоксины Anti-Her2/neu.

Специфическая цитотоксичность достигается и при применении противоопухолевых моноклональных антител, конъюгированных с цитостатиками или меченных высокоактивными изотопами, вызывающими лучевую гибель опухолевых клеток.

В центре исследований рака в Сиэтле (США) радиомеченые антитела Anti-B, направленные против CD-20 антигена В-клеточной лимфомы человека, при введении больным вызвали полную регрессию опухоли у 85% пациентов. Аналогичные исследования были проведены в клинике Мичиганского университета. Из 28 больных с рефрактерной В-клеточной лимфомой у 14 была достигнута полная ремиссия. В целом, достаточно длительная ремиссия наблюдалась у 79% больных.

Радиомеченые моноклональные антитела в сочетании с химиотерапией и трансплантацией костного мозга были использованы для лечения острых миелолейкозов в Раковом центре в Нью-Йорке. У 27 больных из 28 с рецидивирующим и рефрактерным острым и хроническим миелолейкозом была достигнута полная ремиссия.

В лабораториях в настоящее время разрабатываются все новые моноклональные антитела против опухолевых антигенов, совершенствуются методы применения их в клинике.

Одним из основных ограничений данного метода является то, что моноклональные антитела, применяемые для иммунотерапии, являются, в основном, мышиными. Они вызывают у человека сильный адаптивный иммунный ответ, поэтому иммунотоксины и радиомеченые препараты на их основе могут вводиться больному лишь однократно, так как при повторном введении образовавшиеся антитела нейтрализуют эти препараты. Выход из этого положения был найден в создании гуманизированных рекомбинантных моноклональных антител, в которых мышиные Fc-фрагменты иммуноглобулинов заменены человеческими. В настоящее время целый ряд фирм разрабатывает способы получения таких опухолеспецифических моноклональных антител и уже проводятся их клинические испытания.

Предпринимаются также попытки создать моноклональные антитела, конъюгированные с токсином и радиоизотопом одновременно. Это третье поколение – радиоиммунотоксины.

Новым подходом к иммунотерапии рака является также создание иммунотоксинов на основе моноклональных антител к белкам, способствующим росту капилляров в опухоли; к рецепторам для эпидермального ростового фактора и других белков, стимулирующих размножение клеток, что прерывало бы сигналы, способствующие росту опухоли.

В настоящее время большинство исследователей, работающих в этой области, считают, что новые иммунологические подходы скорее всего не заменят традиционных методов лечения рака, но, по меньшей мере, модифицируют их и значительно усилят арсенал уже имеющихся средств. В некоторых случаях иммунотерапия может стать ведущим методом лечения, однако чаще всего она должна служить завершающим этапом лечения после хирургического вмешательства, лучевой терапии или химиотерапии. Наконец, возможна комбинация нескольких видов иммунотерапии, что, как предполагается, должно быть особенно эффективно.