Глава 7. Противоопухолевый иммунитет

Современные представления о механизмах злокачественной трансформации клеток. Антигенный состав опухолевых клеток. Особенности иммунного ответа против опухолей. Роль В-системы в противоопухолевом иммунитете. Блокирующие факторы сыворотки крови онкологических больных. Клеточные механизмы противоопухолевого иммунитета. Иммунодиагностика рака. Современные методы иммунотерапии рака. Противоопухолевые вакцины.

Успех борьбы со злокачественными новообразованиями в значительной степени зависит от знания механизмов злокачественной трансформации, причин ее возникновения, а также от понимания способов собственной защиты организма от рака. В изучении этих вопросов важное место принадлежит иммунологии. Это вызвано, с одной стороны, значительными достижениями в изучении иммунологической реактивности при раке, а с другой – надеждами и перспективами применения методов иммунодиагностики и иммунотерапии злокачественных новообразований. Прогресс в изучении иммунологии рака обусловлен прежде всего успехами в области генетики, вирусологии и молекулярной биологии опухолей, а также разработкой новых иммунологических методик, открытием целого ряда клеточных и гуморальных факторов, участвующих в противоопухолевом иммунитете, выяснением механизмов действия большого количества межклеточных медиаторов, а также новыми данными об иммунобиологических особенностях взаимодействия опухоли и иммунной системы.

Современные представления о механизмах злокачественной трансформации клеток

До 80-х годов XX века представления о молекулярных механизмах канцерогенеза были весьма отрывочными и неполными. Исследователи неоспоримо доказали, что существует множество причин возникновения в организме злокачественных клеток. Это нашло свое отражение в общепризнанном постулате, что "рак – полиэтиологичен". Действительно, многими исследованиями доказано, что злокачественная трансформация вызывается широким спектром химических и физических канцерогенов, вызывающих мутации в ДНК. В 60-70-х годах 20-го века было также доказано существование наследственной предрасположенности к раку и открыт целый ряд вирусов, индуцирующих рост опухолей.

Очень большую роль в понимании причин злокачественной трансформации клеток, в разработке новых подходов к ее изучению сыграла вирусно-генетическая теория, разработанная в середине 60-х годов советским ученым Л.А. Зильбером. Основные положения этой теории впоследствии были подтверждены целым рядом исследований. В частности, сейчас является общепризнанным, что многие спонтанно возникающие злокачественные опухоли вызываются так называемыми онкогенными вирусами. Воздействие онкогенных вирусов на клетку вызывает изменения в составе ее ДНК. Эти изменения приводят к нарушению взаимоотношения между клетками и системами, регулирующими клеточное размножение, вследствие чего клетки выходят из-под их контроля и возникает нерегулируемое размножение, ведущее к появлению опухоли.

К настоящему времени в результате многочисленных научных исследований, проведенных за последние 20 лет, были получены многие факты, подтверждающие ряд положений этой теории. Вместе с тем, бурный прогресс в области молекулярной генетики, биохимии и иммунологии рака привел к формированию нового, более глубокого представления о молекулярно-генетических основах канцерогенеза. В частности, были открыты гены, в норме контролирующие процессы деления клеток, а также молекулярные механизмы, с помощью которых реализуется действие этих генов. Было установлено, что опухоли развиваются из единой родоначальной клетки, претерпевшей злокачественную трансформацию в результате накопления мутаций в определенных классах генов. Эти мутации могут возникать спонтанно, однако частота их резко возрастает при воздействии канцерогенов.

Два класса генов, которые в сумме составляют лишь малую часть всего генома, играют важную роль в запуске процесса малигнизации. В своей нормальной конфигурации они контролируют жизненный цикл клетки, который представляет собой сложную последовательность биохимических реакций, благодаря которой в клетках индуцируется синтез ДНК, РНК и белков, что завершается митозом. Первая группа этих генов – протоонкогены. В нормальных клетках они стимулируют включение процесса клеточного деления. Вторая группа - гены супрессии опухолей, которые ингибируют этот процесс.

Вследствие мутаций в протоонкогенах они могут стать активными карциногенными онкогенами, вызывающими интенсивное размножение клеток. Это обусловлено тем, что онкогены вызывают черезмерный синтез кодируемого ими ростостимулирующего белка или синтезируют более активную его форму.

Вторая группа генов, участвующих в регуляции клеточного деления, обеспечивает противовес действию генов первой группы. Она включает гены, продукты которых тормозят включение клеток в митотический цикл. Эти гены называются генами супрессии опухолей. Мутации, возникающие в генах супрессии опухолей, напротив, инактивируют их работу, в результате снимается торможение клеточной пролиферации, что также содействует росту опухоли. Это обусловлено утратой или снижением активности функциональных супрессорных белков, предотвращающих неконтролируемый рост клеток

Сбалансированная работа стимулирующих и "тормозящих" пролиферацию генов обеспечивает тонкую регуляцию клеточной пролиферации: включение и выключение процессов, ведущих к делению клеток в соответствии с комплексом сигналов (как активирующих, так и тормозящих деление), которые поступают в клетку из окружающей среды в каждый данный момент. Вызванное мутациями выключение из работы генов супрессии опухолей и\или активация онкогенов способствуют злокачественной трансформации клеток.

Для возникновения злокачественных опухолей мутации должны затронуть, как правило, несколько генов, контролирующих клеточный рост. Помимо протоонкогенов и генов супрессии опухолей, мутантные формы еще и других классов генов могут также участвовать в процессе малигнизации. К ним, например, относятся гены, ограничивающие инвазивный рост клеток и их способность к метастазированию; гены, контролирующие синтез рецепторов для ростовых факторов и для факторов, ингибирующих пролиферацию клеток; гены, контролирующие процесс апоптоза, и ряд других.

Обычно требуется много лет, чтобы зарождающаяся опухоль накопила все мутации, необходимые для ее злокачественного роста. Однако во многих случаях этот процесс может ускоряться за счет передачи мутантных онкогенов, генов супрессии опухолей и других аберрантных генов по наследству, от родителей к детям. Переносчиками онкогенов могут быть также онкогенные вирусы, имеющие эти гены в своем составе и включающие их в ДНК клетки либо непосредственно (в случае ДНК-содержащих онковирусов), либо с помощью специального фермента – обратной транскриптазы (в случае РНК-содержащих онкогенных ретровирусов).

Существует, например, наследственная форма рака прямой кишки, обусловленная передачей мутантного гена супрессии опухолей АРС. Может наследоваться дефектная версия рRB гена, это часто ведет к развитию ретинобластомы у детей (злокачественная опухоль сетчатки глаза). Наследование мутантной версии гена р53 (ген супрессии опухолей) вызывает развитие множественных опухолей (синдром Ли-Фраумени). Недавно выделенные гены ВRCA1 и ВRCA2 связаны с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы. Случаи семейного рака молочной железы, обусловленные носительством этих генов, составляют около 20% всех случаев этой опухоли, а также немалую долю семейных раков яичников.

Список генов, обусловливающих наследственную предрасположенность к раку, постоянно растет. Параллельно ученые ищут способы обнаружения наследственных мутаций, что способствовало бы ранней диагностике рака. Предпринимаются также большие усилия по созданию новых методов лечения рака, основанных на вновь открытых молекулярных механизмах канцерогенеза. Большие усилия ученых сосредоточены в настоящее время на разработке методов генной терапии рака.

Несмотря на большой объем принципиально новых знаний, полученных в этой области за последние десятилетия, многие вопросы, связанные с возникновением, развитием, метастазированием злокачественных опухолей, а также с разработкой новых способов лечения, остаются еще невыясненными и большого прогресса в лечении рака пока еще не достигнуто.

Одной из причин этого является то, что раковые клетки минимально отличаются от здоровых: лишь очень малая доля из десятков тысяч генов, содержащихся в клетке, повреждается в процессе злокачественной трансформации. Поэтому при лечении опухолей традиционно применяются, в основном, неспецифические методы. Направленные против раковых клеток, они вызывают повреждения и в здоровых тканях, что лимитирует диапазон доз применяемых препаратов или облучения. Тем не менее, ситуация в этой области меняется к лучшему.

Из всего изложенного выше можно с уверенностью сделать вывод, что клетки злокачественных опухолей генетически отличаются от нормальных. Эти отличия могут быть незначительными, но они реальны, они существуют. И эти уникальные характеристики опухолей обеспечивают наличие специфических мишеней для создания методов специфической противораковой терапии. Разработка таких методов находится пока на самой ранней стадии, однако уже начинает приносить первые плоды. Одним из основных направлений в этой области является создание новых методов иммунотерапии рака. Для того, чтобы понять принципиальные подходы к этой проблеме, ее перспективы, сегодняшнее состояние и трудности, возникающие на этом пути, необходимо остановиться на ряде вопросов иммунологии злокачественного роста.