Антиген

Носитель

Гаптен

Рисунок 18. Принципиальная схема строения антигенов

Изучение гаптенов имеет и теоретическое и практическое приложение. Многие биологически важные соединения, включая пептидные и стероидные гормоны, циклические АМФ и ГМФ, являются низкомолекулярными, неиммуногенными соединениями. Их конъюгация с иммуногенным белком позволяет получать антигаптеновые антитела. Такие антитела затем используются в тест-системах для определения уровня анализируемых соединений в биологических жидкостях организма. Один из примеров – определение беременности у женщин по выявлению с помощью соответствующих антител хорионического гонадотропина в моче.

С понятием гаптена тесно связано понятие валентности антигена. Валентность антигена определяется количеством разных типов гаптенов, которые входят в состав молекулы антигена. Она (валентность) соответствует количеству клонов В-лимфоцитов, которые могут реагировать на данный антиген. Большинство природных антигенов поливалентны, например, валентность бактериальных клеток может колебаться от нескольких десятков до 200-300.

Виды антигенов

Существует два основных вида антигенов: экзогенные и эндогенные (аутологичные). Экзогенные антигены попадают в организм из внешней среды.

Под эндогенными антигенами понимают собственные аутологичные молекулы (аутоантигены) или их сложные комплексы, нативные или модифицированные под влиянием тех или иных воздействий и способные вызвать против себя адаптивный иммунный ответ.

Различают первичные и вторичные аутоантигены.

Первичные, или истинные, аутоантигены. Так называемые истинные, или первичные, аутоантигены – это антигены собственных нормальных тканей организма, которые в процессе формирования иммунной системы в эмбриогенезе не имели и во взрослом организме не имеют контакта с лимфоцитами, так как находятся за гистогематическими барьерами – «забарьерные ткани»: ткани мозга, паращитовидных желез, семенников, хрусталика глаза и др., находящиеся в так называемых иммунологически привилегированных зонах.

Такая особенность этих анатомических образований связана с отсутствием в них лимфатического дренажа и с наличием гематотканевого (гематоэнцефалического, гематоокулярного, гематотестикулярного) барьера, а также с присутствием в региональных жидкостях веществ, подавляющих выброс клетками иммунной системы цитокинов. Например, жидкость, наполняющая переднюю камеру глаза, содержит биологически активные соединения, которые синтезируются в структурах глаза и препятствуют выполнению Т-лимфоцитами их защитных функций. Определенные субклеточные структуры сетчатки глаза содержат специальные компоненты, которые, взаимодействуя с Т-лимфоцитами, запускают механизмы их программированной гибели (апоптоза). В совокупности эти процессы обеспечивают иммуносупрессию и защищают глаз от повреждающего действия адаптивной иммунной системы организма. При различного рода разрушающих воздействиях на гистогематические барьеры такие антигены могут «обнажаться» и вызывать против себя синтез антител и/или Т-клеточный ответ.

При нарушении целостности гистогематических барьеров (например, вследствие травмы или инфекции) против первичных аутоантигенов может возникнуть адаптивный иммунный ответ, приводящий к развитию аутоиммунного процесса.

Аутоантигенами могут становиться и собственные химические структуры организма, не находящиеся за гистогематическими барьерами и ничем не модифицированные. Это может произойти из-за нарушения естественной иммунологической толерантности к данному антигену, например, вследствие появления «запрещенного клона» лимфоцитов, а также нарушения супрессорных механизмов. В результате могут начаться специфические иммунологические реакции, следствием которых будет повреждение собственных органов и тканей, в состав которых входит данный аутоантиген.

Вторичные, или патологические, аутоантигены. Компоненты клеток и тканей собственного организма могут становиться аутоантигенами под действием различных повреждающих факторов и инфекционных агентов. К ним относятся, например, ожоговые, холодовые, лучевые антигены. Изменение конформации собственных белков при тепловой или химической денатурации делает такие белки чужеродными для собственного организма. Формирование вторичного аутоантигена может произойти под действием бактериальных токсинов и вирусных нейраминидаз, а также вследствие денатурации белковых молекул при изменении рН среды в очагах воспаления и некроза любой этиологии. Против вторичных (патологических) аутоантигенов возникает специфический иммунный ответ, приводящий к их удалению из организма, что способствует разрешению патологического процесса и последующей регенерации поврежденных тканей. Однако в силу ряда причин, в первую очередь вследствие дисфункции иммунной системы, приводящей к срыву естественной толерантности, вторичные аутоантигены могут спровоцировать возникновение аутоиммунного процесса. Примером такой ситуации может служить возникновение постинфарктного миокардита.

Важную роль в иммунопатологии человека играют также перекрестнореагирующие и комплексные антигены.

Перекрестнореагирующие антигены, или гетероантигены, – это антигены особей, принадлежащих к разным видам, но содержащие близкие по структуре антигенные детерминанты.

Примером такого антигена является антиген Форссмана, открытый им в 1911 году. Этот антиген содержится в эритроцитах барана, сальмонеллах и в тканях морской свинки. Явление антигенной мимикрии бактерий и вирусов обусловлено наличием у некоторых видов микроорганизмов и вирусов антигенов, более или менее сходных с антигенами хозяина. Для паразита также антигены имеют защитное значение, так как они не распознаются адаптивной иммунной системой хозяина и не вызывают у него специфической защитной реакции. Для хозяина же такие антигены, помимо всего прочего, могут быть возможной причиной возникновения аутоиммунного заболевания.

Так, гемолитические стрептококки содержат перекрестно реагирующие антигены (в частности, М-протеин), общие с антигенами некоторых тканей организма человека - миокарда, синовиальной оболочки. При стрептококковой инфекции образуются антитела к микробным полисахаридам, перекрестно реагирующие с тканевыми элементами миокарда, с гликопротеинами синовиальной жидкости и хряща, что приводит к развитию ревматизма. В мембранах некоторых штаммов стрептококка содержатся перекрестнореагирующие антигены, близкие или идентичные структурам базальных мембран клубочков почки. Такие штаммы стрептококка могут вызывать аутоиммунный гломерулонефрит. На поверхности возбудителя сифилиса есть фосфолипиды, сходные по строению с теми, которые имеются в сердце животных и человека. Поэтому кардиолипиновый антиген сердца животных используется для выявления антител к спирохете у больных сифилисом (реакция Вассермана).

Комплексные антигены. Важной разновидностью комплексных антигенов являются интеграционные антигены, они включают комплексные вирусиндуцированные антигены и опухолеспецифические антигены.

Комплексные вирусиндуцированные антигены возникают при интеграции вирусного генома и генома клетки-мишени с последующей экспрессией вирусиндуцированного антигена на клеточной мембране. Такой комплексный антиген вызывает специфическую иммунологическую реакцию против клеток, зараженных вирусом, что составляет основу противовирусного иммунитета.

Встраивание в геном клеток хозяина онкогенов при их последующей активации приводит к появлению на малигнизированных клетках опухолеспецифических антигенов, которые также являются примером комплексных антигенов. Направленный против этих антигенов адаптивный иммунный ответ лежит в основе развития противоопухолевого иммунитета.

Другой важной разновидностью комплексных антигенов являются антигены, образующиеся в результате соединения экзогенных гаптенов (лекарственные препараты и их метаболиты, продукты бытовой, промышленной и сельскохозяйственной химии, пищевые красители, консерванты, стабилизаторы и др.) с собственными белками-носителями организма. Такие комплексные антигены могут индуцировать в организме синтез антител против чужеродных гаптенов, что может привести к возникновению аллергических реакций (лекарственная, пищевая и др. виды аллергии), а иногда спровоцировать возникновение аутоимммунных процессов (токсические гепатиты с последующим исходом в цирроз печени).

Для обеих основных разновидностей комплексных антигенов характерной чертой является сочетание «свое» плюс «чужое».

Т-независимые и Т-зависимые антигены

Деление на эти две группы осуществляется по способу индукции синтеза антител в В-лимфоцитах.

Тимус-независимые антигены (Т-независимые) – это антигены, которые могут вызывать синтез антител в В-лимфоцитах самостоятельно, без помощи Т-лимфоцитов и макрофагов.

Для того, чтобы В-лимфоцит, клонально специфический к данной антигенной детерминанте, вступил в антигензависимую дифференцировку (превратился в лимфобласт и затем дал начало клону плазматических клеток, синтезирующих антитела данной специфичности), он должен получить два сигнала: I – специфический и II – пролиферативно-дифференцировочный. Т-независимые антигены сами обеспечивают В-лимфоцитам оба сигнала. Первый - специфический сигнал - В-лимфоциты получают от гаптена с помощью иммуноглобулиновых антигенраспознающих рецепторов. Второй – пролиферативно-дифференцировочный сигнал – они получают от носителя. Чтобы обеспечить второй сигнал, структура носителя должна отвечать следующим требованиям:

• высокий молекулярный вес;

• жесткая линейная структура молекулы;

• молекула должна быть полиэлектролитом (т.е. состоять из одноименно заряженных химических группировок).

Среди природных антигенов этим требованиям удовлетворяют главным образом бактериальные полисахариды (ПС) и липополисахариды (ЛПС). Они являются основными природными Т-независимыми антигенами. Кроме бактериальных полисахаридов и липополисахаридов природными Т-независимыми антигенами являются, например, антиген сальмонелл, полимеризованный флагелин жгутиковых бактерий и др. Созданы и синтетические Т-независимые антигены: полиэлектролиты, соединенные с гаптенами. К поликлональным Т-независимым антигенам относятся и митогены В-лимфоцитов (липополисахариды, митоген лаконоса и др.).

Т-независимые антигены составляют около 10% от всех природных антигенов.

Большинство природных антигенов, около 90%, – это белки, которые последним двум требованиям не отвечают. Они являются тимус-зависимыми антигенами. К ним относятся, например, трансплантационные, тканеспецифические антигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, антигены чужеродных эритроцитов, многие антигены вирусов и т.д.

Тимус-зависимые антигены (Т-зависимые) – это такие антигены, которые могут вызвать синтез антител в В-лимфоцитах только при обязательном участии Т-лимфоцитов и макрофагов, и реакция на которые контролируется генетически генами главного комплекса гистосовместимости.

При этом первый сигнал – специфический – В-лимфоциты также получают от гаптена. Второй сигнал они получают от Т-хелперов. Т-хелперы в кооперации с макрофагами распознают носитель антигена, активируются и выделяют цитокины, вызывающие пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов. К ним относятся, в частности, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, IFN-γ (факторы роста и дифференцировки В-лимфоцитов). Среди них ключевую роль играет ИЛ-2. Эти цитокины действуют на мембрану В-лимфоцитов и обеспечивают им второй сигнал. Получив оба сигнала, клон В-лимфоцитов вступает в размножение, а затем дифференцируется в плазматические клетки, которые синтезируют иммуноглобулины.

Сама распознаваемость антигена зависит от генотипа хозяина. К некоторым антигенам хозяина может существовать индивидуальная ареактивность, то есть ситуация, когда они не распознаются Т-лимфоцитами хозяина. При введении таких антигенов в организм не возникает синтеза антител, хотя клоны В-лимфоцитов, способных синтезировать антитела к данным гаптенам, в организме присутствуют. Примером могут служить опыты по созданию искусственных антигенов, начало которым было положено еще Ландштейнером. Известно, что сам по себе динитрофенол (ДНФ) не является антигеном, но приобретает антигенные свойства после соединения либо с природным белком (например, альбумином), либо с синтетическими полипептидами. В результате получается коньюгат, представляющий собой тимус-зависимый антиген. Причем, чем больше молекулярный вес присоединяемого полипептида, чем жестче и регулярнее его структура, тем меньше тимус-зависимость получаемого антигена. Важен и аминокислотный состав носителя, он определяет «распознаваемость» антигена. Так, коньюгат ДНФ – (глу-ала-тир) индуцирует у морских свинок синтез антител к ДНФ, но может иметь место индивидуальная ареактивность. Коньюгат ДНФ – бычий сывороточный альбумин также вызывает синтез антител, а ДНФ – полилизин синтеза антител к ДНФ не индуцирует. То есть, у животных имеется клон лимфоцитов, способных синтезировать специфические антитела к ДНФ. Будет ли осуществляться этот синтез – зависит от химической структуры носителя, от генетически детерминированной способности Т-лимфоцитов хозяина «распознавать» ее.

Показано также, что морские свинки, сенсибилизированные коньюгатом динитрофенол с носителем А, дают кожную реакцию гиперчувствительности замедленного типа (Т-клеточная реакция) только с ДНФ-А, но не с ДНФ-В. А и В – носители различного химического строения. В то же время, иммунизация коньюгатом ДНФ-А приводит к образованию антител, реагирующих и с ДНФ-В. Это говорит о том, что реакции клеточного адаптивного иммунитета определяются специфичностью носителя, в то время как гуморальный ответ (синтез антител) имеет гаптенную специфичность.

Первичный адаптивный иммунный ответ на Т-независимые антигены обычно несколько слабее, чем на Т-зависимые, и достигает пика несколько раньше. В обоих случаях продуцируются главным образом антитела, относящиеся к классу IgM. Однако вторичный ответ на антигены этих двух типов существенно различен. При повторном введении Т-независимого антигена возникающий вторичный иммунный ответ напоминает первичный с преобладанием IgM, тогда как на Т-зависимые антигены вторичный ответ гораздо сильнее первичного, и большую часть образующихся антител составляет IgG.