Полиморфизм и распределение генов hla в популяции

В решении как теоретических, так и практических проблем медицины весьма важным является вопрос о распределении HLA-антигенов в человеческой популяции. Распределение антигенов гистосовместимости системы HLA подчиняется определенным закономерностям, которые выявляются достаточно ярко при использовании методов статистического анализа. Антигены детерминированы соответствующими генами, и их представительство, определяясь общими правилами наследования, создает особенности в распределении HLA-антигенов, свойственные для лиц определенной расы, нации и более узких группировок, например, постоянных жителей отдельных регионов. Наличие специфики в распределении этих наследственных признаков выявляется при популяционном анализе.

Разнообразие аллельного представительства дает огромное число вариантов и их сочетаний (более 200 миллионов), однако распространенность антигенов гистосовместимости среди населения Земли неоднородна. Так, у европеоидов чаще встречаются специфичности HLA-А1, HLA-В8, HLA-Сw5; у негроидов – HLA-А23, HLA-А28, HLA-А30, HLA-А34, HLA-Вw58, HLA-Вw42; у монголоидов – HLA-А9, HLA-А11, HLA-А24, HLA-Аw31, HLA-Вw52, HLA-Bw61, HLA-DR4, HLA-DR9.

Например, антиген HLA-А30 был обнаружен у 17 % обследованных негроидов, у 1 % европеоидов и отсутствовал у японцев, тогда как антиген HLA-А9 был выявлен у 31 % японцев, у 7 % европеоидов и только у 1 % негроидов. Антигены HLA-А1 и А3 часто называют «маркерами» европеоидов, а антигены HLA-А9 и А11 рассматривают как «маркеры» монголоидов.

В большинстве изученных популяций прослеживается высокая частота антигенов HLA-А2, HLA-В7, HLA-В12, HLA-В35, HLA-Cw3, HLA-DR2, а антигены HLA-A36, HLA-Aw43, HLA-Bw41, HLA-Bw46, HLA-Bw47, HLA-Bw48, HLA-Bw63 и HLA-DRw10 повсеместно встречаются с низкой частотой. Среди европейского населения наиболее часто встречаются гаплотипы: HLA-А1В8 (7%), HLA-А3В7 (5,2%), HLA-А2В7 (4,1%).

Сочетание аллелей разных локусов не всегда происходит независимо. Некоторые аллельные комбинации в гаплотипах встречаются чаще, чем это можно было бы рассчитать, исходя из их независимого распределения. Этот феномен носит название неравновесного сцепления. Неравновесное сцепление, по-видимому, объясняется действием естественного отбора, когда биологически наиболее выгодные комбинации аллелей передаются из поколения в поколение.

Для европейцев наиболее характерными являются сочетание аллелей HLA-A1B8Cw7DR3, а также HLA-A3B7Cw7DR2; HLA-A30B13Cw6DR7; HLA-Aw33B14Cw8DR1; HLA-A2B44Cw5DR4; HLA-A2Bw60Cw3DR6; HLA-A3B35Cw4DR1; HLA-A2Bw27Cw1DR1; HLA-A11B35Cw4DR1 и ряд других.

Связь антигенов hla с заболеваниями

С изучением системы антигенов гистосовместимости возрос интерес исследователей к проблеме взаимосвязи антигенного состава тканей организма с индивидуальной предрасположенностью человека к конкретным видам патологии. Гены HLA, ассоциированные с заболеваниями, рассматриваются либо как гены восприимчивости к заболеваниям, либо как маркеры локусов, сцепленных с истинными генами, определяющими предрасположенность к заболеваниям. Впервые данные о связи системы тканевой совместимости человека (HLA) с болезнью Ходжкина были опубликованы J. Amiel (1972). Эта работа стала началом развития направления «HLA и болезни».

Выявление фенотипов HLA, характерных для больных или здоровых лиц с повышенной или пониженной иммунологической реактивностью, позволило говорить о существовании генов высокого или низкого уровня адаптивного иммунного ответа человека, ассоциированных с фенотипами HLA-А1В8DR3 и антигенами HLA-А2В7DR2 соответственно. Данная гипотеза о существовании Ir-генов, аллельные варианты которых находятся в неравновесном сцеплении с аллелями HLA, в настоящее время является наиболее значимой, причем в разных популяциях эти гены сцеплены с разными HLA-аллелями.

По данным регистрационного центра ВОЗ, изучение взаимосвязи антигенов HLA проведено во многих группах заболеваний: ревматоидных, эндокринных, кожных, гематологических, аллергических, неврологических, инфекционных и онкологических. Взаимосвязь с некоторыми заболеваниями представлена в табл. 2. Положительные ассоциации выявлены с большей или меньшей степенью вероятности во всех вышеперечисленных группах заболеваний.

Так как установлено, что распределение HLA-антигенов зависит от географических, этнических, расовых и других факторов, многие исследователи признают целесообразность изучения и верификации ассоциации HLA-антигенов с заболеваниями для каждой этнической группы. При этом выяснилось, что частота ассоциаций имеет свои характерные черты или особенности в разных географических зонах.

Таблица 2. Частота антигенов комплекса HLA в нормальной популяции людей и у лиц с некоторыми заболеваниями

Заболевание	Антиген	Больные, %	Здоровые,%
Анкилозирующий спондилит Псориаз Ювенильный диабет Гемохроматоз Множественный склероз	В27 В17 В8 А3 Dw2	81 22 31 81 41	4 4 11 24 12

Одной из самых значительных является корреляция антигена HLA В27 с анкилозирующим спондилитом. Повышенная частота этого антигена выявлена во всех этнических группах. По данным различных авторов, антиген HLA-В27 встречается у 67-94% больных анкилозирующим спондилитом. Была также выявлена статистически достоверная взаимосвязь антигена HLA-В27 с ревматоидным артритом, сакроилеитом, атипичной воспалительной артропатией.

Установлено, что при аутоиммунных заболеваниях эндокринных желез, печени, нервной системы, кожи и других органов характерно увеличение частоты встречаемости антигена HLA-В8. Частота данного антигена увеличена при болезни Аддисона, подростковом ювенильном диабете, герпетовидной форме дерматита, хронических формах колита, СКВ и хроническом активном гепатите.

Исследованиями последних лет убедительно показана связь антигенов системы HLA с вирусным гепатитом, туберкулезом, йерсиниозом, шигеллезами, дифтерией, сальмонеллезом и другими заболеваниями.

При вирусном гепатите наиболее значимая корреляция отмечена с антигенами HLA-В8 и DR, Bw35. У больных туберкулезом отмечена корреляция с носительством антигенов HLA-В8, В15, В14, В27. При шигеллезной и сальмонеллезной инфекциях были обнаружены ассоциации с антигенами В40, В27. При бруцеллезе выявлены достоверные ассоциации с HLA антигенами В27, А2, А3, В7.

Установлены также ассоциативные связи дифтерии с антигенами В21, В22, В35, В19. У лиц, перенесших дифтерию в токсической (или субтоксической) форме, чаще обнаруживались антигены HLA-А19 и В27, т.е. данные антигены могут являться маркерами тяжелого течения дифтерии.

При исследовании связи антигенов гистосовместимости и инсулинзависимого сахарного диабета (ИСЗД) обнаружены ассоциативные связи с антигенами В8, В16, DR3, DR4. Практически во всех изучавшихся популяциях и этнических группах у больных был выявлен антиген HLA-DR4, что позволило считать его маркером ИЗСД. Относительный риск заболевания, ассоциированный с антигеном DR4, по разным данным, оказался высоким: от 3 до 4.

Понятие «относительный риск» в медицине введено для обозначения степени ассоциированности HLA-антигенов с предрасположенностью или резистентностью человека к определенному заболеванию. В последние годы в результате перехода на молекулярное генотипирование было установлено, что разные аллели, кодирующие белки, определяемые серологически как специфичность DR4, могут проявлять себя противоположным образом: часть аллелей обладает высокой степенью ассоциации с развитием заболевания, другая часть, напротив, является протективной. В результате относительный риск, ассоциированный с аллелями предрасположенности, вырос до 8.

У раковых больных при изучении ассоциации с HLA-антигенами получены неоднозначные результаты. С одной стороны, выявлена ассоциация с антигенами HLA-A локуса, с другой  рядом авторов показано, что наиболее выраженные отличия в распределении антигенов HLA выявляются в локусе В и заключаются, в основном, в уменьшении частоты встречаемости ряда антигенов этого локуса. Показано также, что HLA-связанная резистентность к опухолям связана с фенотипической гетерозиготностью особей, поскольку гетерозиготное состояние особей в популяции обеспечивает последней высокую приспособительную биологическую пластичность, а также дает им определенные селективные преимущества и более высокую жизнеспособность, чем гомозиготным особям. Возможно, что эта закономерность и определяет уровень резистентности индивида к опухолевым заболеваниям.

В ряде работ показано, что наличие антигенов HLA-В7, В12 и DR2 может быть применено для прогнозирования вероятности возникновения атопических аллергических реакций. При этом данные маркеры указывают на предрасположенность к повышенной сенсибилизации к пыльцевым аллергенам, но не на клиническую манифестацию заболевания. Кроме того, были выявлены HLA-А2B7DW2DR2-ассоциативные связи с предрасположеностью к феномену гиперчувствительности, к повышенному синтезу IgE, то есть к аллергическим заболеваниям.

Данные других исследований показывают, что HLA-DR2 и HLA-D5-антигены определяют повышенную чувствительность к аллергенам пыльцы амброзии; HLA-DQ1 – к домашней пыли; положительные ассоциациативные связи HLA-В27 с экземой при наличий атопии, HLA-В35- специфичности – с экземой без атопии.

Таким образом, результаты исследования ассоциативных связей HLA-антигенов с заболеваниями показывают, что, по-видимому, каждый HLA-аллоантиген несет генетическую информацию о степени чувствительности (резистентности) организма к этиологическим факторам тех или иных видов патологии, свойственных популяции. С присутствием отдельных специфичностей HLA в организме связан высокий или низкий ответ на различные антигены.

Наличие корреляции антигенов системы HLA с уровнем интенсивности адаптивного иммунного ответа на различные антигены подтверждают, например, исследования зависимости выработки антител при иммунизации различными анатоксинами, проведенные на кафедре иммунологии и аллергологии Казахского Национального медицинского университета г.Алматы. Высокий титр антистафилотоксина обнаружен у исследуемых, имеющих антиген HLA-В17 и гаплотипы HLA-А1В13; А2В15; А2В13; А2В17; А2В7; А1В17. В казахской популяции низкий уровень антител к стафилококковому анатоксину был ассоциирован с антигенами HLA-А11, В17, В40. Также была показана ассоциация низкого уровня противодифтерийных антитоксических антител у иммунизированных АДС доноров и больных дифтерией с антигенами HLA-В12 и В21 в казахской популяции, а антигена HLA-В21  в русской.

По данным различных исследователей, у больных стафилококковой пневмонией тяжесть течения коррелировала с антигенами HLA-В17 и В21, а доброкачественное течение – с антигеном HLA-В15. У часто болеющих носителей стафилококков обнаружена более высокая частота антигенов HLA-В17, В41, DR3,7 и гаплотипа HLA-А3В17.

Выявлены положительные ассоциации HLA-В27 и HLA-А2 аллелей и особенно гаплотипа HLA-А2В27 с устойчивостью к вирусу гриппа.

Было также установлено, что более тяжелое течение и больший процент осложнений при йерсиниозной, клебсиелезной, сальмонеллезной, хламидиозной, шигеллезной инфекциях, гнойно-септических заболеваниях и менингите наблюдались у лиц, имевших антигены HLA-В27 и HLA-В35, что, по-видимому, связано с наличием дефектов адаптивной иммунной системы у этих лиц.

При проведении анализа ассоциативных связей антигенов HLA с гнойными инфекциями было показано, что низкий иммунный ответ на гноеродную микрофлору связан с антигенами HLA-А11, В5, В15. Низкий иммунный ответ у вакцинированных синегнойным анатоксином ассоциировался с антигенами HLA-А2, В7, В18.

Такие исследования имеют важное практическое значение, например, при отборе доноров для искусственной иммунизации с целью получения высокоиммунных препаратов крови и для формирования групп «повышенного риска» заболеваемости дифтерией.

Механизмы реализации взаимосвязи HLA-антигенов с разными видами патологии в первую очередь определяет генетическая ассоциация локусов, контролирующих антигенный состав тканей, и иммунофункциональные особенности организма, которые, в основном, и ответственны за предрасположенность к заболеванию. Кроме того, при развитии болезни имеет значение и целый ряд "вторичных факторов": национальность, возраст, пол, факторы внешней среды, место проживания индивида и др.

Таким образом, результаты исследований ассоциативных связей антигенов главного комплекса гистосовместимости с различного рода заболеваниями несомненно дают возможность непосредственного использования их на практике как для диагностики, дифференциальной диагностики и прогноза течения ряда заболеваний, так и для отбора контингентов доноров с целью их искусственной иммунизации определенными антигенами.

47