Хронический слизисто-кожный кандидоз
Хронический слизисто-кожный кандидоз поражает лиц обоего пола, для него предполагается аутосомно-рецессивный характер наследования. В основе патогенеза лежит селективный дефицит ответа Т-лимфоцитов на антигены Candida. При этом гуморальный ответ не нарушен. Локализация генетического дефекта, лежащего в основе заболевания, неизвестна. Больные могут доживать до 20-30 лет, но сильно подвержены грибковым заболеваниям (рис. 44).
При лабораторном обследовании на фоне тяжелого кандидоза наблюдается полная анергия Т-лимфоцитов (по результатам кожных тестов), однако их содержание в периферической крови не снижено. Реакция бласттрансформации лимфоцитов на антигены Candida резко снижена, однако ответ на ФГА и аллогенные клетки остается нормальным. Также нормальными остаются активация лимфоцитов и продуцирование фактора угнетения миграции (ФУМ) по отношению к антигенам, которых не имеет возбудитель инфекции. Содержание В-лимфоцитов и уровень сывороточных иммуноглобулинов находятся в пределах нормы или несколько повышены.
Рисунок 44. Ребенок с хроническим слизисто-кожным кандидозом
(по J. Kuby. Immunology, New-York, 1994)
Таким образом, хронический слизисто-кожный кандидоз является следствием уникального дефекта реагирования Т-системы: на фоне нормального содержания Т-лимфоцитов и нормальной РБТЛ на Т-митогены и другие антигены отмечается резкое снижение способности Т-лимфоцитов активироваться и продуцировать цитокины в ответ на антигены Candida albicans.
Для лечения этого иммунодефицита с переменным успехом использовались противогрибковые препараты, фактор переноса (трансфер-фактор), переливание аутологичных лимфоцитов и даже пересадки тимуса плода.
Комбинированные т- и в-иммунодефициты
Комбинированные Т- и В-иммунодефициты составляют 10-25% от общего количества первичных ИДС. Эта группа заболеваний клинически и иммунологически характеризуется дефектом как клеточного, так и гуморального звеньев адаптивного иммунитета. Заболевания этой группы обычно начинаются в раннем возрасте (до 1 года) в виде тяжелых, потенциально смертельных инфекций.
В иммунограмме отмечаются глубокие нарушения показателей Т-клеточного адаптивного иммунитета, дефицит антител, характерна лимфопения, в основном, за счет Т-лимфоцитов. Резко снижены функциональные тесты (РБТЛ, РТМЛ), продукция Т-клеточных цитокинов, кожные тесты на ГЗТ. У детей, страдающих такими иммунодефицитами, обычно отмечается задержка развития и/или врожденные аномалии развития, персистирующие, вяло текущие и необычно упорные инфекции, вызванные низковирулентными оппортунистическими микроорганизмами. Высок риск развития злокачественных новообразований.
Тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность (ткин)
Одним из самых тяжелых первичных иммунодефицитов является ТКИН – тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность (Severe Combined Immunodeficiency Disease). Больные с ТКИН обычно умирают в течение первого или второго года жизни. Известны два основных варианта этого иммунодефицита, в которых преобладает поражение Т-клеточного звена адаптивной иммунной системы.
Первый вариант обусловлен мутацией в гене, контролирующем синтез -цепи рецептора для ИЛ-2.
Этот ген является рецессивным, он локализован в Х-хромосоме. У больных с такой мутацией возникает комбинированный дефект Т- и В-систем. Дефект ИЛ-2-рецептора приводит к нарушению способности Т- и В-лимфоцитов реагировать на ИЛ-2 пролиферацией и дифференцировкой в зрелые эффекторные клетки.
Кроме того, -цепь ИЛ-2-рецептора входит также в состав рецепторов к другим цитокинам, в частности к ИЛ-7 и к ИЛ-4. Нарушение взаимодействия ИЛ-7 со своим рецептором блокирует ранние стадии дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе. Дефект рецептора для ИЛ-4 нарушает образование Тх2, это резко снижает продукцию ИЛ-4 и ИЛ-5, что в свою очередь снижает синтез IgE, IgG2,4, IgA, а также пролиферацию и активацию тучных клеток, базофилов и эозинофилов.
Указанные нарушения приводят к резкому ослаблению всего Т-клеточного звена адаптивной иммунной системы. У больных возникают тяжелые рецидивирующие вирусные инфекции, тяжелые формы кандидозов, развиваются тяжелые и хронические формы бактериальных инфекций, возникает онкогенно опасная ситуация. Недостаток IgA – основного секреторного иммуноглобулина – приводит к частым инфекциям носоглотки, верхних дыхательных путей, характерна хроническая пневмония и частые кишечные инфекции.
Лабораторное обследование показывает, что у таких больных обычно имеется значительная лимфопения и гипоплазия лимфоидной ткани. В крови практически отсутствуют Т-лимфоциты, наблюдается дисгаммаглобулинемия, так как нарушена хелперная функция Т-лимфоцитов.
Второй вариант – аутосомно-рецессивные формы ТКИД
К этой группе первичных ИДС относится иммунодефицит, причиной которого является мутация гена тирозинкиназы ZAP-70, локализованного в 13 хромосоме. Этот фермент обеспечивает передачу пролиферативного сигнала Т- и В-лимфоцитам. В результате у больных нарушается дифференцировка лимфоцитов, в первую очередь снижается количество CD8 Т-лимфоцитов. Характерен аутосомно-рецессивный тип наследования.
При лабораторном обследовании выявляется резкая лимфопения, обусловленная значительным снижением общего количества Т-лимфоцитов, главным образом за счет снижения количества CD8 клеток. Значительно снижены функциональные тесты (РБТЛ, РТМЛ, продукция Т-клеточных цитокинов, кожные тесты на ГЗТ). Отмечается также значительное снижение содержания В-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов всех классов.
Клинические проявления этого варианта ИДС характеризуются наличием рецидивирующих инфекционных заболеваний вирусной, бактериальной или протозойной природы, развитием микозов. Больные истощены, характерна задержка развития. Продолжительность жизни не превышает 1-2 года.
Лечение: пересадка костного мозга и тимуса, внутривенное введение иммуноглобулинов, пересадка стволовых кроветворных клеток.
Другим примером ТКИН с аутосомно-рецессивным типом наследования являются комбинированные ИДС, обусловленные дефицитом ферментов пуринового метаболизма, участвующих в дифференцировке лимфоцитов.
а) прежде всего выделяется форма ТКИН обусловленная генетическим дефектом фермента аденозиндезаминазы (АДА). Дефект локализован в 20 хромосоме. Этот вариант ТКИН составляет около 50% всех ТКИН. Фермент АДА участвует в регуляции дифференцировки эритроцитов и лимфоцитов. Нарушение функции АДА приводит к накоплению метаболитов, подавляющих синтез ДНК в лимфоцитах, что блокирует их размножение. В результате происходит гибель как Т-, так и В-лимфоцитов, причем особенно сильно поражаются развивающиеся тимоциты.
При лабораторном обследовании отмечается прогрессирующая лимфопения за счет снижения содержания Т- и В-лимфоцитов, резкое снижение концентрации сывороточных иммуноглобулинов.
Для лечения этой формы ТКИН применяют введение больным смеси очищенного бычьего фермента АДА с полиэтиленгликолем, который снижает иммуногенность бычьего фермента и увеличивает время его нахождения в организме.
Именно эта форма ТКИН была первым заболеванием человека, которое удалось успешно излечить с помощью генной терапии. Первый успешный опыт такого лечения был получен в США в 1990 году. Доктор W.F. Anderson с коллегами провели курс генной терапии четырехлетней девочке Ashanti Desilva, страдавшей этой формой ТКИН. С помощью ретровирусного вектора в клетки костного мозга, взятые у этой девочки, был введен нормальный ген человеческого фермента АДА, а затем эти клетки вернули назад ей же. Эта процедура была повторена 4 раза в течение года, после чего было достигнуто полное выздоровление больной. Ашанте уже 14 лет, она здорова, учится в школе, занимается спортом, болеет не чаще чем ее сверстники. К началу 2000 года с помощью описанного метода генной терапии было вылечено около 10 человек.
б) существует форма ТКИН, обусловленная дефицитом другого фермента пуринового метаболизма – пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ).
При дефиците этого фермента в лимфоцитах накапливаются нуклеозиды, в первую очередь дезоксигуанозин, к которому наиболее чувствительны Т-лимфоциты. Дефицит ПНФ приводит к гибели преимущественно Т-лимфоцитов. Тип наследования аутосомно-рецессивный.
При лабораторном обследовании отмечается резкая лимфопения, содержание Т-лимфоцитов прогрессивно снижается, тогда как количество В-лимфоцитов близко к норме. Уровень сывороточных иммуноглобулинов, как правило, снижен.
Клинические проявления сходны с таковыми при других формах ТКИН. Среди сопутствующих поражений наиболее частыми являются неврологические симптомы и развитие аутоиммунной гемолитической анемии.