Синдром хуу (синдром Жакоб)

Частота встречаемости 1:1000 новорожденных мальчиков. Синдром характеризуется высоким ростом, длинными руками, длинными веретенообразными пальцами. Во многих случаях наблюдается агрессивное или преступное поведение. Синдром ХУУ приобрел широкую известность после того, как Патрисия Жакоб  в 1965 году провел обследование лиц со сниженным интеллектом в тюрьме строгого режима в Шотландии. 12 из 197 обследованных имели аномальный кариотип: 7 - ХУУ, 1 - ХХУУ.

Хромосомные аберрации подразделяют на делеции, транслокации, инверсии, дупликации. У  человека делеция короткого плеча 5 хромосомы (утрата сегмента р15) получила название синдрома «кошачьего крика». Его частота - 1:50000 новорожденных. Среди детей с задержкой умственного развития - 1:350. Дети с этим синдромом обычно рождаются после нормально протекающей беременности. В неонатальный период состояние резко ухудшается, наблюдается инспираторный стридор (удлиненный и прерывающийся выдох), снижение двигательной активности, угнетение сосательного рефлекса, рвота. Симптомокомплекс включает характерный признак - монотонный или резкий, слабый или высокий крик, похожий на кошачье мяуканье. С возрастом крик исчезает. Выявляется грубое физическое или интеллектуальное недоразвитие. IQ больных обычно менее 20. Выражен черепно-лицевой дисморфизм (особенно в первые два года жизни), микроцефалия, лунообразное лицо, эпикант, катаракта, страбизм (косоглазие), вдавленное переносье. Зубы неправильно расположены. Рот широкий, полная нижняя губа. Часто наблюдаются врожденные пороки сердца, почек, косолапость, крипторхизм, кожная синдактилия (сращение) второго и третьего пальцев ног и т.д.

Среди болезней человека, связанных с генными мутациями, можно выделить фенилкетонурию  (болезнь Феллинга). Эта болезнь связана с нарушением метаболизма незаменимой аминокислоты – фенилаланина. Наследуется она по аутосомно-рецессивному типу.  Мутантный ген локализован в хромосоме 12 (q22 - 24.2). Сейчас обнаружено более 400 мутаций этого гена. При этом заболевании фенилаланин не превращается в тирозин, а накапливается в организме. Усиливается его метаболизм по другому пути - образованию фенилпировиноградной кислоты. Происходит отравление организма этой кислотой. Ребенок с фенилкетонурией рождается нормальным, но в первые же недели развития развивается повышенная возбудимость, гипертонус мышц, дрожание, судорожные припадки, диспепсия. Позже появляется умственная отсталость, микроцефалия, уменьшение пигментации кожных покровов. Это заболевание можно вылечить. Лечение заключается в удалении фенилаланина из пищевого рациона, т.е. вскармливании ребенка специальными белковыми гидролизатами. Однако фенилаланин относится к незаменимым аминокислотам и должен поступать в организм в количествах, необходимых для относительно нормального физического развития ребенка. Поэтому не допустить, с одной стороны, умственной, а с другой стороны - физической неполноценности - одна из основных сложностей лечения фенилкетонурии, как, впрочем, и некоторых других наследственных «ошибок» метаболизма. В диете содержание фенилаланина должно составлять не более 21 % от возрастной физиологической нормы потребления данной аминокислоты, что предупреждает как патологические проявления болезни, так и нарушения физического развития. Успех терапии зависит от сроков начала лечения: если лечение начать от 3 месяцев до 1 года, то можно получить 26%, от года до 3 лет - 15 % удовлетворительных результатов. Находясь на диете примерно до восьмилетнего возраста, дети могут вырасти здоровыми. Фенилкетонурия часто встречается в европейских популяциях, поэтому в родильных домах проводят генетический скрининг фенилкетонурии.

Гетерозиготность женщины по гену фенилкетонурии может оказать неблагоприятное влияние на умственное развитие ребенка. Во время беременности у нее может повышаться содержание фенилаланина в крови, что может в свою очередь явиться причиной нарушений в развитии мозга плода, хотя после рождения у ребенка обмен фенилаланина будет нормальным.

Генетические дефекты обмена аминокислот в организме могут приводить к нарушению биосинтеза многих специализированных биомолекул: различных гормонов, витаминов, коферментов, алкалоидов, полимеров клеточной стенки, порфиринов, антибиотиков, пигментов, нейромедиаторов. В качестве примера таких дефектов разберем нарушения в биосинтезе порфиринового ядра, которое играет важную роль в гемопротеинах (гемоглобине и цитохромах). Главным предшественником биосинтеза порфиринов является аминокислота глицин. Генетические эффекты, затрагивающие те или иные ферменты биосинтетического пути, ведущего от глицина к порфиринам, вызывают накопление специфических предшественников порфиринов в эритроцитах, жидкостях тела, печени. Эти патологические состояния называются - порфириями. Один из типов порфирии, поражающей главным образом эритроциты, проявляется в накопленииуропорфириногена I - аномального изомера одного из предшественников протопорфирина. Моча при этом бывает красной, зубы при облучении УФ-светом сильно флуоресцируют, а кожа обнаруживает повышенную чувствительность к солнечным лучам.

Другой тип порфирии характеризуется накоплением в печени предшественника порфирина - протобилиногена и сопровождается нейро-психическими расстройствами. Король Георг III, правивший Англией во время войны за независимость в Сев. Америке (1776 - 1781 гг.) страдал, как полагают, этой формой порфирии, называвшейся тогда спорадическим безумием. Его эмоциональная неустойчивость повлияла на историю Англии и Америки. Полагают, что именно в состоянии невменяемости Георг III упрямо настаивал на чрезмерных налогах и суровом наказании для американских колоний. Он был одним из вдохновителей английской колониальной политики и борьбы с восставшими североамериканскими колониями. Предполагается, что порфирией страдал и маньяк Чикатило. 

Генетика химических зависимостей

	1. Генетические и социальные последствия алкоголизма. 2. Генетическая обусловленность алкоголизма. 3. Алкогольный синдром плода.

Лекция

Алкоголизм – зависимость от алкоголя, которая приводит к потере трудоспособности. Существует три типа алкоголизма: I тип развивается под влиянием как средового, так и генетического фактора (средовой фактор реализует генетически детерминированную предрасположенность). Этот тип алкоголизма начинается в молодом, часто даже в подростковом, возрасте, наблюдается только у мужчин, протекает тяжело, сопровождается криминальными наклонностями, которые проявляются не только у больных, но и у их отцов (агрессия в состоянии опьянения). II тип не зависит от средовых влияний и полностью формируется путем генетической передачи. III тип алкоголизма сходен с первым, но он более «чистый» в генетическом отношении, поскольку он свободен от влияния особого гена, контролирующего наследование криминальности.

 Алкоголизм развивается в среднем у 3—4% лиц, причем мужчины болеют в десять раз чаще женщин. Превратится или не превратится пьющий человек в алкоголика зависит от окружающей среды. Если в обществе отсутствуют напитки, содержащие алкоголь, никто не сможет стать алкоголиком. Но даже в Западных странах, где такие напитки имеются в изобилии, люди, которые становятся алкоголиками, часто страдают личностными расстройствами, не имеющими не психологических, ни социальных объяснений. В склонности к алкоголизму существуют индивидуальные различия, которые могут быть детерминированы генетически.

Физиологи различают эндогенный и экзогенный алкоголь. Эндогенный алкоголь – это продукт естественного обмена веществ, экзогенный алкоголь - это напиток. Уровень эндогенного алкоголя у человека определяется особенностями обмена веществ и находится под контролем генотипа. По своей химической природе алкоголь относится к углеводам и является потенциальным источником энергии для лиц, употребляющих его в больших количествах. У алкоголиков данное вещество является источником, покрывающим до половины их энергетических затрат. Алкоголь всасывается в желудке через 5 - 10 минут после его употребления на голодный желудок. Эффекты от употребления алкоголя длятся несколько часов и зависят от массы тела человека. Именно поэтому одна и та же доза вызывает у женщин, как правило, больший эффект, чем у мужчин. Отмечено, что индивиды с естественно низкой концентрацией эндогенного алкоголя реагируют на прием спиртных напитков положительной эмоциональной реакцией. У людей, в крови которых концентрация эндогенного алкоголя повышена, прием спиртных напитков вызывает неприятные ощущения. Неодинаковая эмоциональная реакция разных людей на алкоголь является фактором риска развития алкоголизма: у одних прием алкоголя вызывает состояние эйфории, у других он вызывает «оглушение». Предполагается, что индивиды первого типа входят в группу повышенного риска формирования алкоголизма.

Лица с выраженным и стабильным альфа-ритмом в состоянии покоя демонстрировали  небольшие изменения после приема алкоголя. Лица, ЭЭГ которых в состоянии покоя характеризовались менее выраженными альфа-волнами, обнаруживали более сильные реакции после приема алкоголя, их альфа-волны становились более выраженными и стабильными, чем ЭЭГ покоя. Состояние стабильного альфа-ритма  описывается пробандами как состояние расслабленное, граничащее со счастьем. Склонность к алкоголизму высока у лиц, обладающих в норме высоким уровнем тонической активации или слабой устойчивостью таламического водителя ритма. Уровень активации снижается под действием алкоголя, и человек чувствует себя лучше. Таким образом, потребление алкоголя сопровождается положительным подкреплением, что может приводить к алкоголизму. Этот пример показывает, как в зависимости от социокультурных условий окружающей среды контролируемая восприимчивость может иметь разные фенотипические  проявления. В  западном обществе,  где  алкоголь считается обязательным фоном для общения, восприимчивый индивид рискует стать алкоголиком. На востоке тот же человек, вероятно, целиком посвятил бы себя медитации.

Метаболизм алкоголя в организме можно представить в виде схемы (рисунок).

Рисунок  - Метаболизм алкоголя в организме человека (по Samir Zakhari, 2006)

Первая реакция (превращение алкоголя в альдегид) контролируется ферментом алкогольдегидрогеназой (ADH), вторая (превращение альдегида в уксусную кислоту) - ферментом альдегиддегидрогеназой (ALDH). По активности обоих ферментов выявлен полиморфизм, связанный с этническими различиями. В печени человека фермент ADH2 существует в трех вариантах - ADH2-1, ADH2-2 и ADH2-3, которые кодируют соответственно субъединицы β₁, β₂, β₃. В локусе ADH3 имеются два аллельных состояния — ADH3-1 и ADH3-2, кодирующие субъединицы g₁ и g₂. В азиатских популяциях преобладают аллели ADH2-2 и ADH3-1, а их продукты ферменты β₂β₂ и g₁g₁ в 40 и 2 раза соответственно более активны, чем формы β₁β₁ и g₂g₂. В печени также присутствуют два фермента ALDH - цитозольный ALDH1 и митохондриальный ALDH2. Митохондриальная форма гораздо более активна в метаболизме уксусного альдегида, чем цитозольная. Примерно у 50% представителей монголоидной расы форма ALDH2 является неактивной.

Кроме алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы в метаболизме алкоголя может участвовать один из подвидов ферментов семейства цитохромов Р4502Е1 (CYP2E1). При больших концентрациях алкоголя в его окислении участвует каталаза.

Несмотря на то, что генетическая компонента в развитии алкоголизма очевидна, до сих пор не ясен механизм наследования данного заболевания.

Хорошо изученным является тот факт, что частоты аллелей ADH2-2, ADH3-1 и ALDH2-2 значительно снижены у алкоголиков в сравнении с представителями азиатских популяций в целом. Альдегид - весьма токсичное вещество. Его накопление в крови приводит к интоксикации организма, которое сопровождается неприятными ощущениями. Считается, что низкая склонность к потреблению алкоголя связана с накоплением альдегида вследствие высокой активности ферментов β₂-ADH и g₁-ADH и малой активности фермента ALDH2-2. Защитные эффекты ALDH2-2 значительно выше, чем у ADH2-2 и ADH3-1.

Фермент моноаминоксидаза (МАО), которая катализирует окисление моноаминовых нейромедиаторов, таких, как катехоламины, индоламины и другие биогенные амины, возможно, играет роль в регуляции поведения и настроения. Две формы фермента МАО А и МАО В - распределены преимущественно в головном мозгу, печени и тромбоцитах крови. В тромбоцитах возможно обнаружить лишь форму В данного фермента. У алкоголиков обнаружена низкая активность фермента МАО в тромбоцитах, что также может быть фактором подверженности к алкоголизму.

Кроме того, у алкоголиков снижена активность фермента аденилатциклазы в лимфоцитах и тромбоцитах даже после периодов лечения алкоголизма, что позволяет считать данное свойство фактором риска развития алкоголизма. Также у алкоголиков частота аллеля А₁ гена DRD2, кодирующего рецептор дофамина D2, значительно повышена по сравнению с неалкоголиками. Недавно обнаружен ген предрасположенности к антисоциальному алкоголизму HTR1B , который снижает уровень серотонина и увеличивает риск импульсивной агрессии. Мутантный ген был обнаружен в результате генетического анализа финских преступников-алкоголиков и одного юго-западного племени американских индейцев, среди которых высокая частота алкоголизма.

Алкоголизм чаще развивается у выходцев из семей, родословная которых имеет много больных алкоголизмом. При изучении семей алкоголиков был сделан вывод, что почти у 1/3 всех алкоголиков по крайней мере один из родителей страдал эти пороком, в большинстве случаев алкоголиком был отец. Родственники женщин алкоголичек поражены в большей мере, чем родственники алкоголиков-мужчин. Это указывает на то, что женщины чаще становятся алкоголиками по причине внутреннего порядка, а у мужчин причина алкоголизма нередко связана со средовыми факторами. Риск развития алкоголизма среди родственников алкоголика, относящихся к первой степени родства, в 7 раз выше, чем среди аналогичных родственников здоровых лиц, среди родственников первой степени родства у больных частота алкоголизма превышает общепопуляционную более чем в 15 раз. Множества подобных наблюдений, тем не менее, для однозначных выводов о роли наследственности недостаточно, ибо с равными основаниями ответственность за возникновение алкоголизма можно возложить и на средовой фактор - воспитание в атмосфере пьянства. Дифференцировать значение генетического и средового факторов оказалось возможно путем прослеживания судьбы детей, родившихся от больных алкоголизмом, но усыновленных и воспитывавшихся в «здоровых» семьях, в одинаковых условиях с неродными братьями и сестрами. Оказалось, что у лиц из алкогольных семей риск развития алкоголизма выше в 2,5 раза, чем у их неродных сибсов. Это свидетельствует о значительной роли генетического фактора.

Близнецовый метод также подтверждает генетическую компоненту в формировании алкоголизма. Конкордантность монозиготных близнецов  в 2—2,5 раза больше, чем в группе  дизиготных близнецов (это особенно проявляется у женских близнецовых пар). Она распространялась и на характер потребления (систематическое или в виде «кутежей») и на количество принимаемого алкоголя. Сходные данные получены с использованием метода разлученных близнецов.

Моделирование на животных показало влияние изменчивости на восприимчивость к алкоголю. Так в экспериментах на мышах и крысах обнаружены четкие различия между инбредными линиями. Эти различия связаны не только с особенностями метаболизма алкоголя, но и количественными и качественными различиями в реакциях мозга на алкоголь. Это указывает на то, что генетические различия между людьми также следует искать на двух уровнях – в метаболизме алкоголя и в воздействиях на физиологию мозга.

Давно отмечено, что представители разных рас реагируют на алкоголь неодинаковым образом. Жители Европы, особенно славяне, в отличие от представителей монголоидной расы, нередко употребляют алкоголь в очень больших количествах, но при этом не всегда становятся алкоголиками. Неблагоприятную физиологическую реакцию монголоидов на прием даже небольшого количества алкоголя объясняют особенностями ферментных систем у этих народов. Популяционные исследования показали, что примерно 40—50% жителей Южного Китая и Японии отличаются резкой недостаточностью фермента ALDH, участвующего в метаболизме алкоголя. Среди представителей других народов монголоидной расы населения недостаточность этого фактора колеблется в пределах 5—57%. 40% представителей племен южноамериканских индейцев характеризуется дефицитом ALDH, тогда как в племенах сиу и навахо, обитающих в Северной Америке, частота ALDH-недостаточности составляет только 5%. Среди популяций европейцев и африканцев дефицит ALDH практически не наблюдается. Считается, что быстрое накопление и медленное расщепление весьма токсичного альдегида, который является продуктом окисления алкоголя, сопровождается неприятными субъективными ощущениями, и это препятствуют повторному употреблению спиртных напитков, защищая человека от алкоголизма. Реакция людей на алкоголь в значительной мере зависит от предыдущей истории популяций. Малые северные народы, проживавшие на территории бывшего СССР, оказались на грани вымирания, после того как столкнулись с питейными традициями русской культуры. Охотники и рыболовы никогда не занимались изготовлением спиртных напитков, так как в их суровом климате не было соответствующих условий. Поэтому предыдущая эволюция не выработала у этих людей ферментные системы для детоксикации алкоголя. Когда представители малых народов получили доступ к спиртным напиткам, которые доставлялись им в обмен на продукты их труда, то вскоре обнаружилось, что многие из них в течение нескольких месяцев погибали от злокачественного алкоголизма. Практику истребления американских индейцев с помощью «огненной воды» использовали белые переселенцы. Устойчивость к действию алкоголя выработалась у народов, в течение многих поколений изготовлявших и употреблявших спиртные напитки.