Сульфаниламидные препараты. Общая характеристика. Амиды сульфаниловой кислоты

сульфаниловая кислота

амид сульфаниловой кислоты

сульфаниламидные препараты

Сама кислота не является лекарственным веществом, её амид (стрептоцид) является лекарственным препаратом и источником получения сульфаниламидных препаратов.

Открыты сульфаниламидные препараты были случайно, связано это с текстильной промышленностью, когда французский химик Гельмо (1909 г.) синтезировал n - аминосульфамид как источник для получения красителя по реакции диазотирования и сочетания с β- нафтолом.

После того, как стало известно, что красители проявляют антимикробную активность, немецкий ученый Домаск (1932) получил азокраситель - пронтозил, который был эффективен при стрептококковых инфекциях.

Это открытие послужило началом нового этапа в развитии химиотерапии.

Основной задачей химиотерапии является изыскание средств борьбы с инфекционными заболеваниями.

Химиотерапевтическими средствами называют такие вещества, которые избирательно действуют на патогенные микроорганизмы и почти не действуют в тех же концентрациях на макроорганизм.

Впервые термин химиотерапия ввел немецкий ученый Эрлих (1891), который предложил применять метиленовую синь для лечения малярии. Основные положения химиотерапии сформулировал Д.Л.Романовский (1891г.).

Сульфаниламидные препараты обладают высокой активностью при лечении заболеваний, при которых раньше наблюдалась большая смертность (крупозное воспаление легких, менингит, газовая гангрена).

В нашей стране создание отечественных сульфаниламидных препаратов относится к 1935 - 1936гг. (первые работы во ВНИХФИ под руководством химика-органика Магидсона).

Первым сульфаниламидным препаратом, созданным советскими химиками (Магидсон, Рубцов) был красный стрептоцид, который по химической структуре близок к зарубежному пронтозилу (пронтозил * HCl).

Затем было установлено, что в организме красный стрептоцид (пронтозил) расщепляется с образованием сульфаниламида (высокоэффективное в терапевтическом отношении вещество) и 1,2,4 - триаминобензола (токсичный, физиологически неактивный продукт).

n-аминобензолсульфамид

1,2,4 - триаминобензол

Поэтому пришлось отказаться от красного стрептоцида, все внимание сосредоточить на сульфаниламиде.

В нашей стране n - аминобензолсульфамид  был введен в 1936г. под названием "белый стрептоцид" в отличие от ранее созданного красного и является родоначальником всей группы сульфаниламидных препаратов.

В 40 - е годы были созданы такие сульфаниламидные препараты: стрептоцид, стрептоцид белый, сульфацил, норсульфазол, сульгин, сульфадимезин, этазол, уросульфан, фталазол и др.

Но к 1944 - 1945гг. с появлением первых антибиотиков (пенициллин, стрептомицин, грамицидин), открывших новый этап в химиотерапии, интерес к сульфаниламидам снизился. Этому способствовало то, что сульфаниламиды действуют непродолжительно, быстро выводятся из организма, поэтому дозы их велики (2,0 - 7,0). У микроорганизмов вырабатывается устойчивость к сульфаниламидам, а ещё большее увеличение доз их приема приводит к повышению их токсичности (камни в почках - кристаллурия, аллергия, изменения в крови - лейкопения и др.).

В связи с этим началась работа по созданию сульфаниламидов пролонгированного действия, которые отличаются строением радикала. Были получены сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, фтазин.

Эти препараты создают высокую концентрацию в крови и долго задерживаются в организме, что уменьшает побочные явления.

Обычно сульфаниламиды непродолжительного действия назначают до 6,0 в сутки (прием через каждые 4 ч). Препараты пролонгированного действия назначают в первые сутки 1,0, а затем по 0,5 в день.

Одним из новых и наиболее совершенных сульфаниламидов является сульфален - препарат  сверхдлительного действия.

(6 - метоксипиразин)

Период полувыведения этого препарата из крови 65ч. (при хронических заболеваниях назначают 1,0 в течение 7-10 дней, а при острых инфекциях 0,2 ежедневно).

Схема синтеза сульфаниламидов

1. Получение хлорангидрида ацетилированной сульфаниламидной кислоты (общая для всех сульфаниламидов).

2. Получение соответствующего аминопроизводного R-NH₂ (индивидуально для каждого сульфаниламида).

3. Конденсация хлорангидрида сульфаниловой кислоты с аминопроизводным.

4. Омыление ацетильной группы.

5. Введение радикала.

Одновременно с синтезом сульфаниламидов проводилась работа по установлению связи между химическим строением и их физиологическим действием.

Основные закономерности.

1. Физиологическая активность сульфаниламидов обусловлена наличием сульфанилового радикала в молекуле.

2. Перемещение NH₂ группы в другие положения (из 4 положения) ароматического ядра приводит к полной потере физиологического действия.

3. Любое производное сульфаниламида с замещенной аминогруппой в положении 4 может быть физиологически активным лишь в том случае, если в организме будет проходить гидролиз с образованием свободной NH₂ группы.

4. Введение в ароматическое ядро дополнительных заместителей либо уничтожает, либо уменьшает физиологическую активность.

5. При введении различных радикалов в сульфаниламидную группу физиологическая активность может меняться.

6. Для длительного действия существенное значение имеет наличие в молекуле -OCH₃ метоксильных групп (-OCH₃ определяет более высокий процент связывания сульфаниламидов с белками плазмы, что и обуславливает длительность действия препарата).