Влияние этанола и ацетальдегида на метаболизм ксенобиотиков и лекарств в печени

Характер влияния этанола на метаболизм ксенобиотиков и лекарств зависит от стадии алкогольной болезни: начальная стадия алкоголизма, хронический алкоголизм или острая форма алкогольной интоксикации. Микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) наряду с метаболизмом этанола участвует в детоксикации ксенобиотиков и лекарств. На начальной стадии алкогольной болезни биотрансформация лекарственных веществ протекает более активно вследствие индукции ферментов системы. Этим объясняют феномен лекарственной "устойчивости". Однако при острой интоксикации этиловым спиртом тормозится биотрансформация лекарственных веществ. Этанол конкурирует с ксенобиотиками за связывание с цитохромом Р450П E1, вызывая гиперчувствительность (лекарственную "неустойчивость") к некоторым принятым одновременно с ним лекарственным препаратам. Кроме того, у людей, страдающих хроническим алкоголизмом, наблюдают избирательную индукцию изоформы Р450II E1 и конкурентное ингибирование синтеза других изоформ, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков и лекарств. При злоупотреблении алкоголем индуцируется также синтез глюкуронилтрансфераз, но снижается образование УДФ-глюкуроната. Алкогольдегидрогеназа обладает широкой субстратной специфичностью и может окислять разные спирты, в том числе и метаболиты сердечных гликозидов - дигитоксина, дигоксина и гитоксина. Конкуренция этанола с сердечными гликозидами за активный центр алкогольдегидрогеназы приводит к снижению скорости биотрансформации этой группы лекарств и повышает опасность их побочного эффекта у лиц, принимающих большие дозы алкоголя. Повышение концентрации ацетальдегида вызывает целый ряд нарушений в структуре белков (ацетилирование), мембран (ПОЛ), модификацию глутатиона, необходимого для одного из самых важных ферментов обезвреживания ксенобиотиков - глутатионтрансферазы и фермента антиоксидазной защиты глутатионпероксидазы. Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что алкогольное поражение печени сопровождается нарушением важнейшей функции этого органа - детоксикационной.

Отравление этиловым спиртом

Существует несколько механизмов опьяняющего действия этилового спирта. Чаще всего его действие связывают с способностью «склеивать» эритроциты, что приводит к закупорке кровеносных сосудов и локальной гипоксии мозга. Кроме того, известно, что даже низкие дозы алкоголя запускают активность ингибиторных ГАМК — систем головного мозга. Именно этот процесс и приводит к седативному эффекту, сопровождающемуся расслаблением мышц, сомноленцией и эйфорией (ощущением опьянения). Генетические вариации рецепторов ГАМК могут влиять на склонность к алкоголизму. Причины похмельного синдрома после употребления значительных количеств алкоголя все еще уточняются, но предполагается, что это прежде всего связано с обезвоживанием организма, накоплением ацетальдегида, изменениями иммунной системы и метаболизма глюкозы.

Особенно выраженная активация дофаминовых рецепторов наблюдается в так называемом центре подкрепления головного мозга и в вентральных областях покрышки мозга. Реакцией этих зон на высвобождающийся под действием этанола дофамин и обусловлена эйфория, с чем может быть связана возможность возникновение зависимости от алкоголя. Этанол также ведет к выделению опиоидных пептидов (напр., бета-эндорфина), которые, в свою очередь, связаны с высвобождением дофамина и также играют определённую роль в формировании эйфории.

Наконец, алкоголь стимулирует серотонинергическую систему мозга. Существуют генетически обусловленные отличия чувствительности к алкоголю, зависящие от аллелей генов транспортеров серотонина.

В настоящее время активно изучается воздействие алкоголя и на другие рецепторы и медиаторные системы головного мозга, включая адреналиновые, каннабиноловые, ацетилхолиновые рецепторы, аденозиновые и стресс-регулирующие (напр., кортикотропин-рилизинг-гормон) системы.

Хронический алкоголизм может привести к уменьшению объёма головного мозга. При длительном употреблении алкоголя на поверхности коры головного мозга наблюдаются органические изменения нейронов. Эти изменения возникают в местах кровоизлияний и некроза участков вещества мозга. При употреблении больших количеств алкоголя может возникнуть разрыв капилляров головного мозга.

Чрезмерное употребление алкоголя ассоциировано с нарушениями когнитивных функций мозга, но в то же время существует статистически достоверное снижение риска нарушения когнитивных функций мозга, ассоциированное с умеренным потреблении алкоголя по сравнению с полным отказом от алкоголя в различных странах.

Высокие концентрации алкоголя могут вызывать оксидативное повреждение нейронов. При употреблении в больших количествах (4 об.%, крысы; для людей эквивалентно стадии «хронического злоупотребления») алкоголь вызывает гибель нейронов головного мозга.

Концентрация в крови, мг/100 мл	Степень влияния	Симптомы
0 - 45	Трезвость	Очевидных проявлений нет, но человек может быть излишне разговорчивым и быть в хорошем настроении.
35 - 115	Эйфория	Повышенная самоуверенность и игнорирование запретов. Невнимательность, безрассудность и недостаточный контроль из-за плохой координации и замедленного чувственного восприятия.
90 - 230	Возбуждение	Эмоциональная нестабильность и недостаток рассудительности. Нечеткость восприятия и координации (следовательно, шатающаяся походка). Замедленная реакция, возможно проявление тошноты и/или сильного желания прилечь.
160 - 275	Замешательство	Дезориентация, умственное помешательство и головокружение. Обостренные страх, злость и горе. Потеря способности правильно различать цвета, воспринимать формы, движение и измерение. Притупленное чувство боли. Неспособность держать баланс и невнятная речь. Возможна кома.
250 - 370	Оцепенение	Апатия, общая вялость, которая может перерасти в паралич. Отмечающееся отсутствие реакции на возбудители. Неспособность стоять и ходить. Рвота, недержание мочи и кала. Кома, сон или оцепенение.
345 - 460	Кома	Потеря сознания и кома. Подавленные или отсутствующие рефлексы. Гипотермия (пониженная температура). Поражение кровообращения и дыхания. Возможен летальный исход.
440 +	Смерть	Летальный исход из-за паралича дыхательных путей.

Острая алкогольная интоксикация — состояние, развивающееся в результате приема алкоголя, по степени проявления симптомов бывает легкой, средней и тяжелой. Слабая степень опьянения наблюдается при концентрации алкоголя в крови до 2 %, средняя— до 3%, тяжелая—выше 3%. Содержание алкоголя в крови выше 3 % считается смертельным. Клиническая картина острого отравления алкоголем на первых стадиях характеризуется симптомами раздражения гипоталамических центров и торможения коры большого мозга. По мере нарастания дозы алкоголя поражается экстрапирамидная система и мозжечок, раздражение гипоталамуса сменяется торможением, которое постепенно распространяется и на центры продолговатого мозга. Начальные признаки острого отравления алкоголем: эйфория, гиперемия лица, гиперсаливация, гипергидроз, расширение зрачков, слабость конвергенции, учащение мочеиспускания. При легкой степени отравления отмеченные вегетативные расстройства на следующий день проходят без всяких последствий. Средняя степень отравления, кроме признаков нарушения вегетативных функций, проявляется симптомами расстройства координации движений (атаксия, дисметрия); исчезают психорефлексы (амимия), обнаруживается косоглазие, диплопия, дизартрия, исчезает критическое отношение к своим словам и действиям, растормаживаются инстинкты, проявляются до сих пор скрытые особенности личности (ревность, тщеславие и др.). Опьянение постепенно переходит в сон. После пробуждения выражено постинтоксикационное состояние (синдром похмелья) — вялость, разбитость, тяжесть в голове, отсутствие аппетита, раздражительность. При тяжелой степени алкогольного отравления появляется рвота, углубляется патология корковых функций (нарушается ориентировка в окружающем, возможно развитие сопора, иногда — комы), нарушаются жизненно важные функции (урежается дыхание, падает артериальное давление). Смерть может наступить от паралича дыхательного и сердечно-сосудистого центров. При благоприятном исходе тяжелого алкогольного отравления на следующий день отмечается наркотическая амнезия, резкое снижение работоспособности, гиподинамия, подавленное настроение.

В отдельных случаях острой алкогольной интоксикации развивается патологическое опьянение. Различают эпилептоидный и параноидный типы патологического опьянения после приема даже незначительной дозы алкоголя. Эпилептоидный тип характеризуется внезапным появлением у больного без внешних признаков опьянения резкого возбуждения с аффектами гнева, ярости и агрессии. Параноидный тип характеризуется появлением бреда, галлюцинаций с аффектом тревоги, страха надвигающейся опасности, больные вооружаются для обороны, убегают от кажущейся опасности.