Лекция № 1 эндокринология
(endon - внутри, krinein - выделять, logos - учение)
1. Краткая история эндокринологии.
В конце 19-го века французский ученый Броун-Секар, будучи в преклонном возрасте, тяготясь жизнью, искал способ помочь своему горю и пришел к идее получить из семенных желез такой возбудитель, который продлил бы жизнь. Он изготовил настойку семенных желез, произвел серию впрыскиваний ее себе и получил совершенно неожиданный результат, который и обнародовал на заседании Парижского биологического общества 1 июня 1889 года. В своем докладе он говорил: «Я прежде отличался довольно значительной физической силой, но за последние 10-12 лет я порядочно одряхлел... Начиная со второго и особенно с третьего дня впрыскивания все это изменилось. Ко мне вернулись утраченные силы... Я не буду передавать подробностей полученных результатов, но вслед за впрыскиваниями я как будто вновь почувствовал часть своей молодости... Я помолодел на 40 лет... Волнение, вызванное этим сообщением, было необычайным. Все дряхлеющее, все старое бросилось к врачам с одной просьбой - «лечи меня!». Но скоро выяснилось, что сам эксперимент окончился неудачей, так как Броун-Секар, помолодевший и чувствовавший себя довольно хорошо в течение нескольких месяцев, снова одряхлел и вскоре умер. Однако, несмотря на это многие эндокринологи склонны считать 1 июня 1889 года - днем рождения науки эндокринологии.
Однако еще до доклада Броун-Секара эта наука уже насчитывала многовековую историю. Первой в мировой литературе монографией об органе, который впоследствии вошел в число эндокринных желез, можно признать диссертацию Василия Юрского, напечатанную в 1695 г. под названием «Анатомо-физиологическая диссертация о шишковидной железе».
В 1830 г. Мюллер сформулировал понятие об органе или железе внутренней секреции в своем трактате о железах и учебнике по физиологии. В 1849 г. Бертольд экспериментально обосновал внутреннюю секрецию. Он, кастрируя петухов, пересаживал им семенники в необычное для них место и не наблюдал при этом посткастрационных изменений. В 1855 году Клод Бернар ввел термин «внутренняя секреция». В 1902 г. Бейлисс и Старлинг открыли первый гормон - секретин. 1905 г. Старлинг ввел термин «гормон». В 1960 г. состоялся I Международный конгресс эндокринологов в Копенгагине.
2. Современные представления о гормонах.
Функция эндокринной системы осуществляется через выработку специфических веществ - гормонов.
Гормоны - специфические физиологически активные вещества, вырабатываемые специальными эндокринными органами или тканями, секретируемые в кровь или лимфу и оказывающие действие на строение и функции вырабатывающего организма вне места своего образования.
Функции гормонов:
Регуляция обмена веществ, приспосабливающая организм к условиям существования.
Влияние на рост (Недостаток соматостатина, вырабатываемого передней долей гипофиза, резко снижается активность синтеза белков, вследствие чего возникает задержка роста).
Влияние на дифференцировку тканей (При недостатке гормонов щитовидной железы нарушается дифференциация тканей. Если удалить у головастика щитовидную железу, то головастик растет, но его метаморфоз во взрослую лягушку не происходит).
Влияние на размножение (При дефиците половых гормонов запаздывают или слабо развиваются вторичные половые признаки).
Свойства гормонов:
1. Синтез и выделение гормонов осуществляется специализированными клетками. Гормоны образуются в железистых эндокринных клетках, а нейрогормоны - в нейросекреторных клетках. Из этих клеток они поступают во внутреннюю среду, в основном в кровь.
2. Высокая биологическая активность гормонов. Она проявляется в том, что гормоны оказывают физиологическое действие в очень малых концентрациях.
Так, концентрация женского полового гормона (эстрадиола) в крови колеблется от 0,2 до 0,6 мкг (10-6 г) в 100 мл плазмы. Содержание гормона роста в крови измеряется еще меньшими величинами 10-9 г.
3. Специфичность гормонов. Каждый гормон характеризуется определенной, присущей только ему химической структурой, местом синтеза и функцией. В связи с этим дефицит какого-либо гормона не может быть восполнен другим гормоном или другим биологически активным веществом.
4. Дистантность действия. Гормоны, как правило, переносятся кровью далеко от места синтеза, влияя на отдаленные органы и ткани.
Типы воздействия гормонов:
1. Метаболическое - вызывающее изменения обмена веществ. Все гормоны оказывают влияние на обмен веществ. Однако главное физиологическое значение некоторых гормонов заключается в воздействии на разные виды обмена. Например, инсулин, глюкагон и адреналин регулируют углеводный обмен, глюкокортикоиды стимулируют образование углеводов из продуктов распада белков, минералокортикоиды влияют на содержание натрия и калия в организме.
2. Морфогенетическое (формативное) - заключается в стимуляции формообразовательного процесса, дифференциации тканей и органов, роста и метаморфоза. Так гонадотропные гормоны стимулируют рост и созревание половых желез, а половые гормоны - развитие других частей полового аппарата и вторичных половых признаков.
3. Кинетическое (пусковое) - вызывает определенную деятельность эффекторов. «Тропные» гормоны гипофиза необходимы для выработки и секреции гормонов щитовидной железы, половых желез и некоторых гормонов коры надпочечников [АКТГ → глюкокортикоиды].
Коррегирующее - изменяет интенсивность функций всего организма или его органов, осуществляющихся и без наличия гормонов. Так, адреналин учащает ритм и усиливает силу сокращения сердца, тормозит моторику ЖКТ, повышает тонус сосудов.
Виды взаимодействия гормонов.
Каждый гормон не работает в одиночку. Поэтому необходимо учитывать возможные результаты их взаимодействия.
Синергизм - однонаправленное действие двух или нескольких гормонов. Например, адреналин и глюкагон активируют распад гликогена печени до глюкозы и вызывают увеличение уровня сахара в крови.
Антагонизм всегда относителен. Например, инсулин и адреналин оказывают противоположное действие на уровень глюкозы в крови. Инсулин вызывает гипогликемию, адреналин - гипергликемию.
Пермиссивное действие гормонов заключается в том, что гормон сам не вызывая физиологического эффекта, создает условия для ответной реакции клетки или органа на действие другого гормона.
Этапы образования и превращения гормонов.
1. Биосинтез гормона.
Биосинтез запрограммирован в генетическом аппарате специализированных эндокринных клеток. Следовательно, он зависит от структуры и экспрессии генов, кодирующих эти гормоны, а также от ферментов, регулирующих синтез гормона.
Отсутствие или дефект соответствующих генов приводит к эндокринопатии, например к карликовости при генетическом дефиците гормона роста.
Крупномолекулярные белково-пептидные гормоны синтезируются в полисомах. Затем они передаются в аппарат Гольджи, где «упаковываются» в виде пузырьков - визикул, покрытых тончайшей мембраной. Вместе с гормоном, как правило, упаковываются АТФ, липиды и ферменты. В таком виде гормон резервируется в эндокринной клетке. Мелкие пептиды синтезируются внерибосомальными цитоплазматическими ферментами.
Для образования стероидных гормонов и катехоламинов требуется совместное участие цитоплазматических и митохондриальных ферментных систем. Биосинтез стероидных гормонов происходит из общего предшественника - холестерина. Эти гормоны липофильны, т.е. хорошо растворяются в жирах. В силу этого они содержатся в цитоплазме в липидных каплях и выделяются по мере образования, без предварительного депонирования.
2. Секреция и транспорт гормонов.
Упакованный в везикулы или гранулы гормон передвигается по направлению к цитоплазматической мембране. Этот процесс осуществляется при участии системы микротрубочек и микрофиламентов, составляющих цитоскелет. Выходу белково-пептидных гормонов предшествует взаимодействие цитоплазматической мембраны и мембраны везикула, после чего происходит разрушение последних и выброс гормона из клетки. Этот процесс активируется многими факторами - медиаторами, высокой концентрацией калия, электрическими стимулами и др. Секреция гормона сопровождается затратой энергии. Для секреции необходимо участие ионов Са2+, которые активируют белки цитоскелета, способствуют взаимодействию с ними гранул гормона. Поэтому снижение содержания Са2+ во внеклеточной среде и поступление его в эндокринную клетку неминуемо приводит к уменьшению секреторной активности клетки.
В секреции гормонов, способных к депонированию, различают две фазы: 1-я фаза - когда в ответ на недлительный стимул секретируется ранее синтезированный депонированный гормон.
2-я фаза - при длительной стимуляции эндокринной железы выделяется вновь синтезированный гормон.
Секретированный гормон попадает во внутреннюю среду организма, чаще всего в кровь, и транспортируется далее. Большинство гормонов образует в крови комплексные соединения с белками плазмы. Этот процесс обратимый, т.е. связанная и свободная формы гормона могут переходить друг в друга. Это явление имеет большое физиологическое значение. Во-первых, это предохраняет организм от избыточного накопления в крови свободных гормонов. Во-вторых, связанная форма гормона является его физиологическим резервом.
3. Распознавание гормонального сигнала и его трансдукция в биологический ответ.
После поступления в периферические органы гормоны, как правило, отщепляются от белкового компонента и, фиксируясь в клетках, воспринимающих данный гормон, осуществляют свое биологическое действие. Причем клетка реагирует на тот или иной гормон только в том случае, если имеет к этому гормону рецептор. Локализация рецептора к гормону определяется способностью гормона проникать через клеточную мембрану.
Существует два основных механизма воздействия гормонов на уровне клетки:
реализация эффекта с наружной стороны клеточной мембраны;
реализация эффекта после проникновения гормона внутрь клетки.
В первом случае рецепторы расположены на мембране клетки. В результате взаимодействия гормона с рецептором клетки активируется мембранный фермент - аденилатциклаза. Этот фермент способствует образованию из АТФ циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ), который является важнейшим внутриклеточным посредником реализации гормональных эффектов. цАМФ активирует клеточный фермент протеинкиназу, реализующую действие гормона. Так действуют пептидные, белковые гормоны, производные тирозина. Характерной особенностью действия этих гормонов является относительная быстрота возникновения ответной реакции, что обусловлено активацией предшествующих уже синтезированных ферментов и других белков.
Во втором случае рецепторы для гормона находятся в цитоплазме клетки. Гормоны этого механизма действия в силу своей липофильности легко проникают через мембрану внутрь клетки-мишени и связываются в ее цитоплазме специфическими белками-рецепторами. Комплекс гормон-рецептор входит в клеточное ядро. В ядре комплекс распадается, и гормон взаимодействует с определенными участками ядерной ДНК, следствием чего является образование особой матричной РНК. Матричная РНК выходит из ядра и способствует синтезу на рибосомах белка или белка-фермента. Так действуют стероидные гормоны и производные тирозина - гормоны щитовидной железы. Для их действия характерна глубокая и длительная перестройка клеточного метаболизма.
4. Гашение гормонального сигнала.
Для нормального протекания процессов жизнедеятельности большое значение имеет своевременное гашение гормонального сигнала, так как при его задержке возникает опасность избыточного напряжения многих функций. Существуют многочисленные механизмы гашения гормонального сигнала. Прежде всего, это уменьшение биосинтетической и секреторной активности самих секреторных клеток. Наряду с этим происходит разрушение т.е. катаболизм части выделенных гормонов. Наиболее полная химическая деградация гормонов происходит в печени и осуществляется ферментами в циклах окислительно-восстановительных реакций путем дезаминирования и метилирования. В результате значительная доля гормонов исчезает из крови вскоре после того, как они были секретированы; как правило, длительность периода полураспада гормона составляет от нескольких минут до 2-х часов, исключение - тиреоидные гормоны, период полураспада которых значительно дольше.
Как гормоны, так и продукты их катаболизма конъюгируются в печени с глюкуроновой и серной кислотами. Это увеличивает их водорастворимость и облегчает последующее выделение через почки. Часть свободных и конъюгированных гормонов поступает в желчь и выводится организмом через кишечник. Снижение активности гормонального сигнала достигается и в результате секреции гормонов противоположного действия.