4. Основные принципы регуляции секреции гормонов

Секреция большинства гормонов регулируется по механизму отрицательной

обратной связи. Например, глюкагон стимулирует выработку глюкозы; увеличение концентрации глюкозы в плазме прекращает выработку глюкагона. В целом, регуляторная дуга с нечетным числом отрицательных связей регулируется по принципу отрицательной обратной связи. Если регуляторная дуга не имеет отрицательных связей (или количество связей четное), она регулируется по принципу положительной обратной связи (например, эстрогены стимулируют выделение ЛГ, который стимулирует выработку эстрогенов во время фазы повышения концентрации ЛГ во время менструального цикла).

5. Рецепторы гормонов, клетки-мишени. Чувствительность клетки к гормонам.

Рецепторы – это вещества белковой природы, имеющие большое сродство к соответствующему гормону, и «переводящие принятые от гормонов сигналы на язык внутриклеточного метаболизма». Локализация рецепторов различ­на. Они могут располагаться на плазматической мембране или могут находиться внутри клеток - в цитоплазме, в ядре, на мембранах органоидов клеток.

Клетки, имеющие рецепторы опре­деленного гормона, называются клетками-мишенями, или гормон-зависимыми клетками. Ткани, в которых есть рецепторы, называются тканями-мишенями.

Все рецепторы, как для белково-пептидных гормонов, так и для стероидных, содержат, по меньшей мере, 2 функциональных участка: узнающий участок, с которым связывается гормон, и участок, генерирующий сигнал и изменяющий внутриклеточные функции. Передача гормонального сигнала (трансдукция сигнала) происходит по 3 путям: - при помощи вторичных посредников (мессенджеров), таких как ц.АМФ, ц.ГМФ, инозитолтрифосфат и (или) ионы кальция, тирозинкиназный каскад. Эти гормоны увеличивают активность внутриклеточных ферментов, модифицируя их молекулы.

-образуя гормон-рецепторный комплекс, который является фактором, регулирующим экспрессию генов.

- гормон может оказывать непосредственное действие на проницаемость мембран, увеличивая концетрацию субстратов, вследствие чего активность внутриклеточных ферментов увеличивается.

Рецепторы, находящиеся на плазматической мембране, имеют 3 участка – 1) узнающий, или лигандсвязывающий; 2) сопрягающий, трансмембранный; 3) каталитический.

Многие гормоны, взаимодействующие с рецепторами, расположенными на плазматической мембране, после образования гормон-рецепторного комплекса (Го-R) подвергаются процессу интернализации – эндоцитозу (транслокации), или погружению внутрь клетки (Го-R) посредством образования эндосом (рецептосом). При погружении (Го-R) внутрь клетки происходит диссоциация этого комплекса и деградация гормона. Высвободившийся рецептор возвращается на клеточную мембрану или расщепляется. В период функционирования рецептора он успевает осуществить от 50–150 таких «челночных» циклов, такой процесс называется рециклирование. Во время эндоцитоза (Го-R) происходит снижение чувствительности клетки к гормону в результате уменьшения количества работающих рецепторов на клеточной мембране.

Стероидные и тироидные гормоны имеют рецепторы в цитоплазме или ядре.

Т.о., биологическое действие гормона зависит не только от его содержания в крови, но и от количества и функционального состояния рецепторов, а также от уровня функционирования пострецепторного механизма. Количество клеточных рецепторов, как и других компонентов клетки, постоянно изменяется, отражая процессы их синтеза и распада. Основная роль в регуляции количества рецепторов принадлежит гормонам. Имеется обратная зависимость между уровнем гормонов в межклеточной жидкости и количеством рецепторов клетки. Чувствительность органа или клетки к гормону зависит от плотности расположения рецепторов. В большин­стве клеток плотность рецепторов для многих гормонов рав­на от 500 до 30000, для инсулина — 50000. Для получения наибольшего эффекта действия гормону достаточно связаться с 2—10% рецепторов от их общего количества. Чем больше концентрация гормонов в крови, тем меньше становится количество сво­бодных рецепторов и, наоборот, число свободных рецепторов резко возрастает, если концентрация гормонов резко умень­шается. При повышенном содержании в крови гормонов усиливается синтез их рецепторов. При высокой кон­центрации рецепторов они объединяются в кластеры («пакеты рецепторов») и в таком виде теряют способность к соединению с гормонами. Такие пакеты рецепторов воспринимаются лизосомами как чужеродные тела и лизируются, или к ним вырабатыва­ются антитела. В результате клетка перестает воспринимать регуляторный сигнал того или иного гормона. Это явление обуславливает стадию истощения при дли­тельной гиперфункции какой-либо железы и утрату эффекта от длительного применения больших доз гормона. Некоторые гормоны могут влиять на количество не только «собственных» рецепторов, но и рецепторов к другим гормонам. Так, прогестерон уменьшает, а эстрогены увеличивают количество рецепторов одновременно и к эстрогенам, и к прогестерону.

Т.о., снижение чувствительности клетки к гормонам может быть обусловлено следующими механизмами:

• уменьшением сродства рецептора к гормону вследствие влияния других гормонов и (Го-R);

• снижением количества функционирующих рецепторов в результате их интернализации или высвобождения из мембраны во внеклеточную среду;

• инактивацией рецептора вследствие конформационных изменений;

• разрушением рецепторов путем повышения активности протеаз или деградацией (Го-R) под влиянием ферментов лизосом;

• угнетением синтеза новых рецепторов;

• наличием антагонистов гормонов, которые конкурируют за связь с рецептором.