Индолилалкиламины

К этой группе относятся химические соединения, содержщие в своем составе индольное кольцо, аминную и алкильную группы. Простейшее соединение этого типа – триптамин. Добавить

Триптамин не относится к радипротекторам, хотя и проявляет радиозащитный эффект. При введении триптамина выживаемость летально облученных мышей повышается на 20-30 %.

Производное триптамина, 5-окситриптамин (серотонин) является эффективным радипротектором. При ведении этого соединения животным до облучения, в дозе 10 – 60 мг на кг массы, LD₅₀ увеличивается в 2-3 раза.

Другое производное триптамина, 5-метоокситриптамин, также является эффективным радиопротектором и широко используется на практике. Тривиальное название этого препарата – мексамин.

Защитный эффект мексамина показан на мышах, собаках, обезьянах. ФИД этого препарат больше 3, при введении его в расчете 10 – 60 мг на кг массы тела.

Меркаптоэтаноламины

Наиболее простое соединение из класса серосодержащих аминов – меркаптоэтаноламин.

Внутриутробное введение этого соединения мышам в расчете 150 мг/кг за 5-10 минут до облучения позволяет предотвращать гибель летально облученных животных. ФИД этого препарата для различных животных колеблется от 2 до 3. На многочисленных экспериментах с различными животными показано, что большинство соединений, относящихся к меркаптоэтаноламинам, обладают, в той или иной степени, радиозащитным эффектом. Наиболее эффективны и используются для научных и практических целей следующие соединения: дисулфидмеркаптоэтаноламин (тривиальное название препарата - цистамин), аминоэтилазотиуроний (АЭТ), натриевая соль аминоэтилфосфорной кислоты (цистафос), имидазолэтиламин (гистамин).

Нужно отметить, что защитный эффект протектора проявляется только в том случае, если протектор вводится в организм незадолго до облучения. Эффективность действия протектора снижается по мере увеличения интервала времени между введением препарата и облучением объекта. Наиболее эффективное время составляет у разных животных 5-15 минут до облучения. Таким образом, молекулы протектора должны присутствовать в тканях животных во время облучения. В связи с этим, можно предположить, что механизмы действия протекторов в организме связаны с первичными реакциями лучевого поражения и что действие протекторов направлено на уменьшение продуктов радиолиза. Существует несколько гипотез, объясняющих механизмы проявления защитного эффекта протекторов в организме. Предполагается , повышение устойчивости организма при введении протектора может происходить за счет перехвата и инактивация образующихся свободных радикалов, повышение биологического фона радиорезистентности в т ч. и вследствие так называемого «биохимического шока», снижения концентрации кислорода в клетках.

Кислородный эффект. Радиосенсибилизаторы.

Под кислородным эффектом в радиобиологии понимают явление усиления лучевого поражения при повышенной концентрации кислорода по сравнению с облучением в анаэробных условиях. Кислородный эффект – универсальное явление, которое проявляется исключительно по всем показателям лучевого поражения на всех уровнях организации живых систем. Проявление кислородного эффекта обнаружено как в модельных системах с макромолекулами, так в экспериментах с клеточными культурами, изолированными тканями, организмами, популяциями. Впервые это явление было описано К. Шварцем 1909 году. Однако, детальные исследования роли кислорода в проявлении радиобиологических эффектов начались с 50 гг. 20 века. А. Дауди и сотр. (1950) показали, что в условиях гипоксии имеет место увеличение выживаемости летально облученных рентгеновскими лучами крыс (табл.1). Как видно из таблицы, снижение в воздухе концентрации кислорода до 5 % приводит к уменьшению количества погибших животных при облучении их высокими дозами рентгеновского излучения. Таким образом, кислород является эффективным радиомодификатором, т.е. он обладает радиосенсибилизирующим эффектом. Количественным выражением повышения радиочувствительности в присутствии кислорода является коэффициент кислородного усиления (ККУ). Значение этого коэффициента показывает, во сколько раз происходит увеличение радиочувствительности (снижение радиоустойчивости) живых объектов в кислородной среде по сравнению с облучением их бескислородных условиях.

Таблица 1

Влияние гипоксии на выживаемость облученных крыс

Доза облучения, Гр	Количество выживших животных , %
	Воздух (20 % О2)	Гипоксия (5 % О2)
6	63	100
8	0	100
10	0	91
12	0	81
14	0	29

Например, при облучении в анаэробных условиях суспензии бактерий значение LD₅₀ = 1000 Гр. При облучении этого вида бактерий в среде с содержанием кислорода LD₅₀ для них составила всего 500 Гр. Коэффициент кислородного усиления в этом случае будет равен двум.

В 1953 году Г.Грей сделал вывод об универсальном проявлении кислородного эффекта и о зависимости радиочувствительности облучаемых объектов от концентрации кислорода в облучаемой среде. На рис.1 представлена кривая зависимости кислородного эффекта от концентрации кислорода. Как видно, при высокой концентрациях кислорода в облучаемой среде, значение ККУ = 3. Как известно, в атмосферном воздухе содержится около 20 % кислорода, что соответствует его парциальному давлению равному примерно 160 мм.рт.ст.

Рис.1. Зависимость радиочувствительности живых систем от содержания кислорода в среде облучения

Видно, что при таких значениях давления и концентрации кислорода ККУ имеет максимальное значение и, соответственно, живые организмы характеризуются наибольшей радиочувствительностью. Уменьшение значения ККУ от 3 до 2 происходит при снижении парциального давления кислорода от 50 до 5 мм.рт.ст. (7 – 0,5 % содержание кислорода в воздухе). При парциальном давлении кислорода ниже 5 мм.рт. ст. значение ККУ снижается от 2 до единицы в бескислородной среде.

Экспериментально показано, что участие кислорода в реализации в реализации возникающих потенциальных повреждений происходит во время облучения. Так, введение кислорода в суспензию бактерий, культивируемых в условиях аноксии за 20 мс до облучения, усиливает их поражение. Добавление кислорода через 10 мс после облучения не изменяет поражающее действие ионизирующего излучения. Таким образом, сенсибилизирующее действие кислорода при облучении клеток проявляется только тогда, когда он присутствует в тканях в момент облучения.

В настоящее время нет четких представлений о механизме сенсибилизирующего действия кислорода при облучении. Наиболее общепринятой считается точка зрения о том, что молекулы кислорода, обладая электроноакцепторными свойствами, активно взаимодействуют с образующимися свободными радикалами, в т. ч. и с радикалами биологических молекул. Вследствие этого, происходит появление новых активных свободных радикалов и фиксация возникших в результате облучения потенциальных повреждений молекул. Фиксация повреждений заключается в стабилизации поврежденной структуры молекулы, что делает их недоступными или труднодоступными для системы репарации. Время жизни таких кислородзависимых повреждений может быть длительным. Например, в макромолекулах такие повреждения сохраняются в течение нескольких часов. Представления о возникновении скрытых (потенциальных) повреждений в структурах живых систем при облучении сформировались в 60 –ых годах в результате исследований Т. Альпера, Л.Эйдуса, П. Александера. В соответствии с этими представлениями, при облучении молекул определенная часть возникших повреждений в отсутствии кислорода не проявляются, т.е. не приводят к потере их активности.

Как известно, все процессы репарации молекул требуют затраты энергии, в первую очередь, энергии АТФ. Синтез большей части молекул АТФ непосредственно зависит от присутствия свободного кислорода в клетках. Поэтому, присутствие кислорода в тканях после облучения способствует эффективности репарационных процессов. Показано, что эффективность восстановления потенциально летальных и сублетальных повреждений прямо пропорционально концентрации кислорода в клетках.

Таким образом, кислород при лучевом поражении живых систем играет двойственную роль. С одной стороны, он усиливает первичное поражение молекул, с другой - способствует пострадиационному восстановлению этих повреждений.