16.2.2. Вирустық инфекциялардың түрлері

Қазіргі кезде вирустық инфекциялардың келесі түрлерін ажыратады:

1. Түсікті (абортивная) инфекция – нақты организмде репродукцияланудың толық циклын атқара алмайтын вирустарға тән, бірақ мұндай инфекцияның иесінің организміне тигізетін әсері жоқ деуге болмайды. Мысалы: кеміргіштерде SV40 вирусы қоздыратын инфекция пермиссивті емес, бірақ жасушаларда трансформациялық процесс дамуына әкеледі. «Пермиссивтілі емес» деген термин – жасуша ішіне енген вирустың репродукциялануын қолдай алмайтын жағдайды білдіреді.

2. Жедел (жіті ) инфекция – соңында иесінің иммундық жауабы арқылы вирустан толық арылатын жағдай.

3. Кейіннен латентті инфекцияға айналатын жедел инфекция. Бұл кезде белсенділігінің қайталану және организмннен шығу кезеңдері алмасып, вирус инфекциялық емес (неинфекционный) жағдайда болады. Инфекцияның осындай түрін қоздыратын вирустардың белгілі бір жағдайларда жасушалардың біреуінде өнімді (продуктивная) инфекция, ал басқа жасушаларда пермиссивті емес инфекция қоздыру қабілеттілігі болады.

4. Кейіннен персистентті инфекцияға айналатын жедел инфекция. Бұл кезде инфекциялық вирус тұрақты бөлінеді, немесе зақымданған тінде кездеседі. Иесінің иммунды жауабы жедел инфекция кезінде вирусты жоя (элиминирлей) алмаған жағдайда персистентті инфекция пайда болады.

5. Баяу, үдемелі (прогрессирующий) инфекциялар. Бұл инфекциялар айналымға түспейтін (циркуляцияланбайтын) агенттерге тән (приондар), олар бас миын зақымдайды. Иесімен оған енген вирус арасындағы күрес вирустың элиминациялануымен немесе инфекция персистентті, болмаса латентті түрімен аяқталады. Персистентті инфекцияға айналуы үшін вирус, иесінің иммунды реакциясынан қашықтау механизмін пайдаланады. Вирустардың сол үшін пайдаланатын стратегиясы өте спецификалы және иммундық жүйенің әр түрлі деңгейін зақымдайды.

Персистентті вирустық инфекциялар кезіндегі иммунды жүйенің қашықтану мысалдары:

Синтезделуін немесе жетілдірілуін басып тастау жолымен цитокиндердің әсерін тосқауылдау.

Цитокиндермен сигнал беруді интерференциялау.

Эффекторлық цитокиндік функцияның интерференциялануы.

Вирустың секвестрленуі.

Жасушалардағы антиген презентациясының тосқауылдануы.

Киллерлік жасушалардан қашықтану.

Жасуша апоптозының тосқауылдануы.

Антиденелер және комлементтен қашықтануы.

Персистентті және латентті инфекциялар қандай жағдайда қалыптасуы мүмкін? Біріншіден – жасуша бұзылуының болмауы, яғни цитопатиялық эффект дамуының болмауы. Жедел инфекция кезінде вирустың репродукциялануы көбінесе жасушаның бұзылуына әкеледі және ол организмннен вирустың жылдам эллиминациялануына әсер етеді. Екіншіден – вирустық геномды қолдаудың белгілі механизмі болады, өйткені ол персистенциялану кезінде тұрақты кездеседі. Үшіншіден – персистентті вирусқа иесі жағынан әсер ететін иммунды жауаптың болмауы немесе күрт төмедеуі.

Бұндай жағдайлар қалай іске асырылады?

1. Цитолитикалық эффектінің шектелуі. Өнімді инфекция кезінде жасушалар бұзылуымен сипатталмайтын вирустар кездеседі және мұндай вирустар персистенциялануға бейім келеді. Мысалы: В гепатит вирусы – ол гепатоциттерді аз мөлшерде зақымдап өнімді инфицерлейді немесе ешқандай зақым келтірмейді. Бірақ, цитолитикалық инфекция қоздыратын вирустардың арасында да олардың персистенциялануы тіркелген. Мұндай вирустар үшін олардың репродукциялануы вирустық геномның экспрессиясының шектелуімен қабаттас жүруі қажет. Осындай шектелу пермиссивті емес жасушаларда геномның экспрессиясын төмендететін реттеушілік (регуляторный) бақылау кешені бар вирус болса байқалады. Мысалы: сенсорлық нейрондар қалыпты цитолитикалық ұшық вирусы үшін пермиссивті емес және осындай нейрондарда ұшық вирусының геномы үлкен жылдамдықпен экспрессияланады немесе тіпті экспрессияланбайды (мұндай жағдайда латентті инфекция қалыптасады). Терінің базальді қабаты папиллома вирусы үшін пермиссивті емес, сондықтан латентті инфекция қалыптасады. Бұл вирустар жасушалар айналасында зақымдану, жасушалық дифференциация сияқты ж.т.б. өзгерістер пайда болғанға дейін латенттік жағдайын сақтайды. Мұндай өзгерістер осы вирустар ұшін кейбір кезде пермиссивті емес жасуша типін пермиссивті түрге айналдыруы мүмкін. Жасуша дақылдарында вирустардың персистенциясын зерттеу осындай вирустармен жасушалардың шамалы бөлігі инфицирленген кезде литикалық вирустардың персистенциялану мүмкіндігі болатынын көрсетті. Мұндай ситуацияны осы сәтте сезімтал жасушаның шектелген санының болуымен, немесе интерферон сияқты ингибиторлардың қатысуымен түсіндіруге болады. Инфекцияның осындай «бықсып дамитын» («тлеющий») типі тышқандардың лактатгидрогеназасының вирусына және адамдардың аденовирустарына тән. Вирустық мутанттар (температураға сезімтал, немесе интерференция кемістігі бар) пайда болған кезде де литикалық вирустың литикалық емес түріне ауысуы мүмкін, осындай жағдай персистентті инфекция қалыптасуына әкеледі.

2. Вирустық геномды қолдау механизмдері. Персистентті инфекция дамуы үшін қажетті екінші шарт – тұрақты инфицерленген жасушаларда вирустық геномды сақтау. Егерде жасуша бөліне бастаса, ол өзіне тән геноммен қатар вирус геномын да репликациялау керек. Ретровирустар үшін жасуша геномын сақтау механизмі оның РНҚ-ң репликациялау процесі кезінде ДНҚ–ң көшірмесінің пайда болуымен байланысты, нәтижесінде жасуша хромасомасына интеграцияланып сақталады. Аденоассоциацияланған вирустардың да геномын сақтау осындай жолмен атқарылады. Оның репликациялану процесі кезінде бір жіпшелі ДНҚ екі жіпшелі көшірме түзеді, олар жасуша хромасомасына интеграцияланады. Белгілі бір жағдайларда ғана осындай геномдардың экспрессиясы байқалады. Вирустың ДНҚ интеграциялану тәсілінен басқа тұйықталған (замкнутый) молекула – плазмида түрінде де сақтала алады. Мұндай процесс папиллома, Эпштейн- Барр, ұшық вирустарына тән.

3. Иесінің иммунды жауабының болмауы немесе күрт төмендеуі. Иммундық жауаптан вирустардың құтылып кету механизмінің бірнеше жолдары бар.

1) вирус гендері экспрессиясының шектелуі. Вирус гендері экспрессиясының шектелуі вирустардың литикалық мүмкіндігін төмендетеді, нәтижесінде вирус жұққан жасушаны иесінің иммундық жүйесі тани алмайды. Бұл стратегия вирустардың бәріне тән. Гендер экспрессиясының шектелу дәрежесі әр түрлі болады, кейде персистенциялануға әкелуі мүмкін. Осындай құбылыстың айқын мысалы ретінде ұшық вирустарын және ретровирустарды келтіруге болады.

2) тиісті ағзалар мен тіндердің зақымдалуы. Иммундық жүйенің әсерінен қашық болу үшін вирустар пайдаланатын басқа стратегия- иммундық жүйенің әсерінен тыс қалатын тіндер мен жасушаларды зақымдау. Персистенциялау үшін көптеген вирустар таңдап алған осындай орындарға ОЖЖ (ЦНС) жатады. Вирустардың ОЖЖ-не персистенциялануының орын алуы, біріншіден, лимфоциттердің тасымалдануын шектейтін гемато-энцефалиттік тосқауылдың (барьердің) болуы, екіншіден, мұндай айрықша маманданған нейрондардың болуы, және де оларда I және II классқа жататын МНЖ ( МНС) молекулаларының экспрессиясы мүлдем төмен, сондықтан оларды Т-жасушалар бірден тани алмайды. Вирустың персистенциялануына қолайлы ағзаға бүйрек те жатады. Бұл ағзада арнайы қан- бүйрек тосқауылы жоқ, дегенмен лимфоциттердің тасымалдануы үдемелі жүріп жатады. Бірақ, лимфоциттер бүйрекке келіп жатса да, олардың зақымданған эпителиялық жасушаларға жетуі шектелген. Өйткені бұл жасушалар дәнекер- тіндік мембранамен қоршалған.

Т-жасушалар нысана – жасушалармен тікелей жанасуы үшін бұл тосқауылдың бұзылуы қажет.Т-жасушаның еркін кіруінің шектелуі секреторлық тіндердің эпителиялық беткейлерінде де байқалады.Мысалы, сілекей бездері цитомегалия және Эпштейн-Барр вирустарының персистенцияланатын жері болып табылады. Папилома вирустарының тері эпидермисінде продукциялануы да мысал бола алады. Бұл вирустың өнімді циклы дифференцирленген кератиноциттерде ғана іске асады, ал мүйізделген (сүйел сияқты) жасушаларда вирустық бөлшектер өте ұзақ сақталады. Өйткені мұндай жасушалар басқа жасушалардан дәнекер-тінді мембранамен бөлектелген, сондықтан иесінің иммундық факторлары вирусқа тікелей әсер ете алмайды.

3) антигендік вариация. Персистенциялану процесі кезінде вирустар популяциясында мутанттардың пайда болуы дәлелденген. Вирустардың өте жиілікпен мутациялану қабылеттілігі де иесінің иммундық жүйесінің әсерінен қашық болудың тиімді тәсілі болып табылады. Классикалық мысал ретінде грипп вирустарының антигендік дрейфі мен антигендік шрифін келтіруге болады. Бұл қасиет вирустың адамдар папуляциясында персистенциялануы үшін маңызды рөл атқарады. Персистентті инфекция кезіндегі лентивирустардың антигендік вариациясын да мысал ретінде келтіруге болады.

4) Т- жасушалардың тануынан вирустың құтылып кетуі. Вирустық ақуыздардың процессингі болатын және МНЖ молекулаларымен әсерлесетін жерлердегі өзгерістер, және де ақуыз молекуласының Т-жасушаның тиісті АСR-мен тікелей реакцияға түсетін облысындағы өзгерістер зақымданған жасушаларды Т-жасушалардың танып алу белсенділігінің өзгеруіне әкеледі. Сонымен, вирустық ақуыздардағы бір амин қышқылының алмасуы СD8+ Т- жасушамен тышқанның хориомиелит вирусын танып алуын өзгерте алады. Осындай жағдай Эпштейн-Барр, гепатит В вирустарына да тән. Цитотоксикалық лимфоциттердің әсерінен құтылып кететін варианттардың жинақталуы персистенция қалыптасуының елеулі сәті болып табылады. Бірақ, вирустардың бұндай варианттары популяцияда көбінесе басым болмайды. Цитотоксикалық лимфоциттердің әсерінен құтылып кету мүмкіндігі жасуша беткейіндегі ақуыздардың тығыздығы өте төмен болған жағдайда іске аcады, ол ЖИТС кезінде байқалады. Лимфоциттер әрекетіне араласатын мутанттар табылған. Олардың эпиттоптарында осы лимфоциттермен танылатын өзгерістер болған және олар Т-жасушаның АСR-мен өзара әсерлесуі мүмкін. Бірақ, олар стимулдеуші сигнал берудің орнына антагонистер ретінде әсер еткен. Бұл феномен АСR-антагонизім деген атқа ие болды. Бұл антагонизімнің маңызды аспектісі-вирус жұққан жасушалардың лизистенуіне, және де жабайы вирустардың оның варианттарының коинфекциясына тосқауыл қою болып табылады. Ол цитотоксикалық жасушаның жабайы вирусты ( дикий вирус) толығымен жоя алмайтынын түсіндіретін себептердің бірі болуы ықтимал.

5) Т-жасушалық танып алуға қажетті жасушалық-беткейлік молекулалардың супрессиясы. Вирустық ақуыздың тиісті аймақтарындағы амин қышқылдық қалдықтардың реттілігін өзгерту жолымен вирустар Т-жасушалардың әсерінен құтылып кете алады. Олар Т-жасушамен тиімді танылып алуға қажетті иесінің бір немесе бірнеше ақуыздарының экспрессиясын төмендету жолымен немесе АСR-мен анықталады. Осындай ақуыздарға МНЖ-нің І және ІІ классының, ICAM және LFA-3 молекулалары жатады. МНЖ-нің I-класының экспрессиялануының төмендеуі бірқатар вирустарда тіркелген, әсіресе ол аденовирустарға тән.

6) антиген презетациялауға араласу. Бұл процестің механизмі жақын арада ұшық вирустарын зерттеу кезінде анықталған. Оның беткейлік ақуыздарының біреуі (ICP-47) антигеннің ТАР-(транспортерімен) тасмалдаушысымен байланысады да эндоплазматикалық ретикулумға пептидтің ауысуын болдырмайды-нәтижесінде жасушаның бөтен антингенге реакциясы жоқ. Ұшық вирусының мутанттарымен жүргізілген зерттеулер бұл ақуыздың антиген-презентациялау функциясының ингибирленуі МНЖ-нің I-класының молекуласын (нейрондар) баяу экспрессиялайтын жасушаларда болмайтынын көрсетті.

7) цитокиндер функциясына араласу. Цитокиндер антивирустық иммунитеттің маңызды бөлігі болып табылады. Цитокиндердің функциясына араласа отырып, кейбір вирустық ақуыздардың «қорғаныс» факторы ретінде әсер ететіні туралы мәліметтер бар. Осындай ақуыздарға аденовирустардың ерте ақуыздары ( E3∕14, 7K, E3∕10, 4K-14, 5K және E1B∕19K) жатады, олар ісіктерді некроздайтын фактор жұқтырылған жасушаның лизистенуіне жол бермейді. Грипп вирусының құрлымдық емес ақуызы ( NS1) интерферон ингибирлейді. Бір қатар вирустарда нуклеин қышқылының өзі қорғаныс функциясын орындай алады. Мысалы аденовирустық ДНҚ IFNб және ц антивирустық эфектісін ингибирлей алады.

8) иммунологиялық толеранттылық. Сайып келгенде, персистентті инфекцияның қалыптасуына және сақталуына, вирустан құтылуға жауапты эффекторлық жүйе жағынан реакцияның болмауы маңызды шарт болып табылады. Иммундық толеранттылық В гепатиті кезінде де созылмалы инфекция қалыптасуында маңызды рөл атқарады. Вирус жұққан әйелдерден туылған балалар көбінесе осы вирустың тасымалдаушысы болып қалыптасады. Вирустық антигеннің шамадан артық дозасымен стимуляциялануы нәтижесінде кейбір вирус- спицификалық Т- жасушалар жойылып кетуі мүмкін. Созылмалы инфекция кезінде CD8+T-жасушаларды қолдауда CD4+T-жасушалардың маңызды рөл атқаратыны белгілі; CD4+T-жасушалардың тапшылық жағдайында шеткейлік цитотоксикалық лимфоциттердің жылдам жойылуы жүреді.

Иесінің иммунды жауабынан вирустың құтылып кетуінің негізгі механизімі осындай. Сірә, әрбір вирус қорғаныс механизімінің біреуін ғана емес, бірнеше комбинацияларын пайдаланатын болуы керек.

Вирустың латентті немесе персистентті жағдайдан өнімді инфекцияға айналуы белгісіз. Ол үшін стимулдейтін негізгі факторлар ( иммунды-супрессия, гормондық өзгерістер, стресс, жүйкенің зақымдануы, УКС ж.т.б.) әсер етеді деп есептейді.

Персистентті инфекция дамуы үшін қажетті жағдайлар.

1. Цитолитикалық әсердің (эффектінің) шектелуі (ареновирустар, гепатит В вирусы):

а) вирустық геном экспрессиясының шектелуі;

б) жасушалардың шектелген санының зақымдануы («бықсық инфекция»);

в) вирустық мутанттардың қалыптасуы (температура немесе кеміс интерференцияланатын реовирустар, Синдбис вирусы);

г) вирустың репродукциялануын қолдамайтын мутантты жасушалардың сұрыпталуы (мысалы, полиомавирустарға және Коксаки вирустарға жоғары резистенттілігі бар HeLa жасушалар).

2. Вирустық геномды қолдау механизмдері:

а) иесінің жасушасының геномына интеграциялануы;

б) геномның плазмидалар түрінде сақталуы (папиллома, Эпштейн – Барр, үшық вирустарына тән).

3. Иесі жағынан иммундық жауаптың болмауы немесе күрт төмендеуі:

а) вирустық геном экспрессиясының шектелуі;

б) тиісті ағзалар мен тіндердің вирустармен зақымдалуы;

в) вирустарда антиденелер мен Т – жасушалар танып алудан қорғайтын антигендік нұсқалардың пайда болуы;

г) гистиобірлестіктің басты кешенінің 1- және 2- кластарының ақуыз молекуласының вирустардың әсерінен супрессиялануы;

д) вирустардың антигенді презентациялау процесіне араласуы;

е) вирустардың цитокиндер функциясына араласуы;

ж) иммунологиялық толеранттылық.