17.2.7. Онкогенді вирустар

Вирустардың қатерлі ісіктер (рак-обыр) қоздыру қабылеттілігін алғашқы рет америкалық вирусолог П. Раус (1911, 1946 ж.ж.) дәлелдеген. Ресей вирусологы Л.А. Зильбер канцерогенездің (қатерлі ісік пайда болудың) вирустық теориясын ұсынды. Бұл теория бойынша вирустардың геномы провирус түрінде жасушаның хромосомалы аппаратына тіркеліп, оны трансформациялайды да қатерлі ісіктер дамуына себепкер болады. Мұндай вирустарды онкогенді (грек: onkos-көлемді масса) вирустар деп атайды.(17.5.-кесте). Онкогенді вирустардың негізгі қасиеті-табиғи иелерінде, зертханалық жануарларда қатерлі ісіктер дамуын қоздыру және жасуша дақылдарында трансформациялық үрдіс туғызу қабылеттілігі.

Қазіргі кезде онкогенді вирустардың 200-ден астам түрлері анықталған. Олардың көбісін ДНҚ-геномды вирустар құрайды, ал РНҚ-геномды вирустардың арасынан мұндай қасиет ретровирустарға тән екені анықталды.

Кесте 17.5.

Адамдарда қатерлі ісіктер дамуын қоздыратын вирустар

Тұқымдастығы	Түрі	Қатерлі ісік типі
Parovaviridae	Адам папилломасының вирусы	Жатыр мойнының және вульваның ісіктері, жайпақ жасушалық карцинома
Herpesviridae	1-және 2-типтік ұшық вирусы, 4-типтік ұшық вирусы (Эпштейн-Барр)	Жатыр мойнының қатерлі ісігі, мұрын-жұтқыншақ карциномасы, Беркитт лимфомасы, В-жасушалық лимфома.
Hepadnaviridae	В гепатит вирусы	Гепатоцеллюрларлық карцинома
Retroviridae	Аламдардың лимфотропты вирустары (HTLV-1,2 типтері)	Т-жасушалық лейкоз, шашақты-жасушалық лейкоз т.б.

Трансформациялық процеске ұшыраған жасушалардың клонында шексіз трансформациялануды күшейтетін қосымша гендік мутациялардың жинақталуы пайда болады. Осындай жасушалар үшін тиісті гендердің құрылымына немесе орналасуына (локализациясына) өзгеріс туғызатын өте жоғары мутациялық үрдіс тән. Гендердің бір тобымен кодталатын ақуыздар жасушаларды кезекті бөліну циклын бастауға мәжбүр етеді. Гендердің басқа тобымен кодталатын ақуыздар жанама түрде (мысалы, жасушаның апоптозға ұшырауын ингибирлейді) әсер етеді.

Осы гендердің мутациялануының нәтижесінде тоқтаусыз пролиферация дами бастайды-ол қатерлі ісік жасушаларына тән негізгі қасиет болып табылады.

Вирустардың онкогендік белсенділігінің механизмдері

Онкогенді вирустар тікелей трансформациялық немесе жанама промоторлық әсер етуі мүмкін. Вирустардың онкогендік белсенділігі трансформациялау қабылеттілігі бар ерекше генмен (онкоген) байланысты. Өзінің геномының құрамында онкогені бар вирустарды onc (+) вирус деп белгілейді (олар көбінесе ДНҚ геномды вирустар). Онкогенін жоғалтқан вирустарды onc (-) вирус деп атайды. Вирустардың тіршілігіне қажетті өте маңызды ақуыздардың репродукциялануын онкоген кодтамайды. Вирустық геном құрылысының ерекшелігіне байланысты тәуелсіз және қосылған немесе біріккен (слитые) онкогендер деп ажыратады. Тәуелсіз онкогендер жеке ақуыз түрінде трансирленеді. Бұл кезде тәуелсіз онкоген вирустық геномның ең соңғы шетінде (мысалы, Раус саркомасы вирусының src гені) және де оның ортасында да (мысалы, тышқандар саркомасы вирусының ras гені) орналасуы ықтимал. Қосылған онкогендер вирустың құрылымдық ақуыздарының аминқышқылдық реттілігін үйлестіретін, бүтін молекула құрамында ісіктік ақуызды кодтайтын РНҚ түрінде транскрибирленеді.

Оnc (-) вирустардың жасушаларды тікелей трансформациялауға қабылеттілігі жоқ, өйткені оларда онкогендер болмайды (олардың көбісі РНҚ-геномды ретровирустар). Протеинкиназалар мен өсу факторларының, яғни жасушалардың бөліну және дифференцирлену процесін бақылайтын өнімдердің синтезделуін кодтайтын жасушалық протоонкогендер onc (-) вирустардың нысанасы ретінде қызмет етеді. Жасушалық протоонкогендерді бағындыру көбінесе вирустық промоторлардың, яғни генетикалық ақпараттың транскрипциялануын инициациялауға жауапты оперондар учаскесінің әсерінен болады. Оперон ген-оператордан, ген-промотордан және бір хромосомада ретімен орналасқан 2 және одан да көп құрылымдық гендерден (ферменттердің қайсы-бірінің синтезделуін бақылайтын бірге жалғасқан) тұрады.

Жасуша промоторларына қарағанда вирустың промоторлары белсенді жұмыс атқарады. Сондықтан onc (-) вирустың протоонкогенімен қатарласып хромосомаға тіркелген кезде вирустық промотор жасушалық протоонкогендердің жұмысын өзіне бағындырады, ол өз кезегінде генмен (протоонкогенмен) кодталатын ақуыздардың шамадан артық жинақталуына әкеледі, немесе протоонкогеннің қалыпты жұмыс атқаруына жағдай жасайды. Тіркесудің және гендер жұмысын өзгертудің осындай феноменін қосылған (біріккен) немесе инсерциондық мутагенез деп атайды.

Вирустық РНҚ-ның ДНҚ-қ көшірмелерінің инфицирленген жасушаның геномына тіркелуі ретровирустардың қалыпты тіршілік циклы болып табылады. Егер ол протоонкогеннен 10 мың жұп негіздер аралығында анықталатын болса геннің ауытқу белсенділігі артады. Басқа механизм бойынша жасушалық гендердің хромосомаға тасымалдануы (транслокациялануы) вирустардың транспозондар сияқты әсер ету қабылеттілігімен байланысты, және де протоонкогендерде нүктелік мутациялар болуы ықтимал.

Onc (+) вирустар. Хромосомаға енгізілген онкоген жасушаға шексіз көбею мүмкіндігін береді. Адам жасушаларына қатысты трансформациялаушы белсенділігі бар onc(+) вирустардың гендерінің келесі қасиеттері болады:

● вирустық гендер трансформацияланған жасушаларда табылады, олар жасушалық геномға интеграциялануы немесе плазмидаларда орналасуы мүмкін;

● ісіктік жасушалардан клонданған вирустық гендер адамның жасушаларында қатерлі-ісіктік трансформациялану қоздырады;

● трансформацияға ұшыраған жасушаларда онкогенді вирустардың репродукциялануы болмауы да мүмкін.

Сезімтал жасушаларға onc (+) вирустар жұққан жағдайда өнімді инфекция дамиды. Сезімтал емес немесе сезімталдығы нашар жасушаларға onc (+) вирустар жұққаннан кейін трансформацияланатын инфекция дамиды. Бастапқы кезеңі бойынша сезімтал емес немесе сезімталдығы нашар жасушаларға инфицирленуінің сезімтал жасушаларға қарағанда айырмашылығы жоқ. Вирустық ДНҚ жасушалық геномға интеграцияланады, сол жерде трансформацияланған бөлшекпен кодталған вирустық гендер экспрессияланады. Вирустық ДНҚ-ның немесе оның бөлшектерінің жасушалық хромосоманың құрамына интеграциялануы жасушалық ДНҚ синтезделуінің бұзылуын жартылай жеңілдетеді. Бірақ «ертерек» вирус-спецификалық процестердің белсенділігі жасушада ДНҚ-ң синтезделуін және оның өлуін толық тоқтата алмайды. Onc (+) вирустың жасушаға жұғуы жасушалық ферменттерді (ДНҚ-полимераза, тимидинкиназа, протеинкиназа) белсендіреді, нәтижесінде хромосомамен байланысқан ДНҚ және ақуыздардың синтезделуін күшейтеді. Бұл кезде хромосомалық ақуыздардың синтезделуі жартылай бұзылады, ол құрылымы және қасиеттері өзгерген протеиндердің пайда болуына жасушаларда репродукцияланудың «кешеуілді» сатысы және ұрпақтық популяцияның пайда болуы тежелетіндіктен вирус жұққан жасушалар өлмейді. Сонымен трансформацияланған жасушаларда:

● жасушалық және вирус-спецификалық процестер арасында тепе-теңдік қалыптасады;

● вирус жасушаны өлтірмейді;

● көбею кезінде жасуша вирустық гендерді сақтайды (ұрпақтан ұрпаққа беріліп отырады), ол осындай гендердің бір немесе бірнеше жасушалық гендермен интегрирлену жолымен атқарылады;

●трансформациялануға ұшыраған жасушалардың бәрінің құрамында вирусспецификалық иРНҚ, ақуыздар және ДНҚ түрінде онкогенді вирустың генетикалық материалы болады.

Онкогенді вирустардың геномы трансформацияланған жасушада әрқашан болуымен қатар вирусспецификалық иРНҚ-н транскрипциялайды және вирусспецификалық ақуыздарды өндіре отырып оның трансляциялануын атқарады. Интеграцияланған геном және де вирусспецификалық мРНҚ-ның (матрицалық РНҚ) синтезделуін қамтамасыз етеді. Оның құрамында вирус жұққан жасушаның құрылымы мен ЦПМ қызметін өзгертуге мүмкіндік бермейтін бір немесе екі ақуыз кодталған. Папова-, немесе ұшық вирустары ісіктік АГ(Т-АГ) және ісіктік-спецификалық трансплантациялық АГ деп аталатын, ерекше вирусспецификалық ақуыздар пайда болуымен сипатталад. Т-АГ (латынша: tumor-ісік) – «ертерек» пайда болатын құрылымдық емес ақуыздар тобына жатады. Т-АГ пайда бола салысымен вирус жұққан немесе трансформацияланған жасушаның ядросына цитоплазмадан бірден тасымалданады, сол жерде вирустық генетикалық материалмен байланысады. Т-АГ-нің АТФ-азалық және протеинкиназалық белсенділігі бар, ол «ертерек» және «кешеуілді» вирустық гендердің транскрипциялануын реттейді, жасушалық және вирустық ДНҚ-ның репликациясын белсендіреді. Жасушалық реттеуші механизмдерден тәуелсіз түрде Т-АГ жасуша геномына вирустық ДНҚ-ның интеграциялануына мүмкіндік туғызады. Олар жасушалық протеинкиназамен және фосфорилиренген Р53 ақуызбен байланысады. Ол қоздырғыштардың пролиферативтік белсенділігі жоғары болған кезеңде ДНҚ және РНҚ-геномды онкогенді вирустармен трансформацияланған жасушаларда пайда болады. Р53 ақуыз- вирустық ДНҚ-ның репликациялануын реттейтін, ісіктік-ассоциацияланған жасушалық ақуыз ретінде белгілі.

Ісіктік-спецификалық трансплантациялық АГ жасушаның плазматикалық мембранасының беткейлік ақуыздарының екі тобы ретінде таныс-TSTA (ағылшынша: tumor specific transpiantant antiqen - ісіктік-спецификалық трансплантациялық антиген) және TSSA (ағылшынша: tumor specific surface antiqen-ісіктік- спецификалық беткейлік антиген). TSTA синтезі вирустың типін ғана емес, оның жасушалардың түріне де қатынасын анықтайды және иммунды-компонентті жасушаларды танып алады.

Трансформацияланған жасушалардың фенотиптік өзгерістері:

● жасуша дақылы қабатында бағдарсыз хаос түрінде өсу;

● морфологиялық және цитологиялық өзгерістер ( хромосомдық аберациялар пайда болу, микрофиламенттер құрылымының өзгеруі);

● жасушалардың өсуін қолдайтын факторларды синтездеуге қабылеттілігі;

● жасушалық мембраналардың құрылымы мен функциясының өзгеруі (өткізгіштігінің жоғарылауы, жасушааралық жанасудың азаюы, TSTA және TSSA пайда болуы, фибронектин деңгейінің төмендеуі);

● ДНҚ синтездеуге қатысатын хромосомалық және митохондриялық ДНҚ гистондарының және ферменттердің де иРНҚ-ның синтезделуін стимулдейді;

● жоғарғы-спецификалық ақуыздардың синтезделуін төмендету және спецификалық емес ақуыздардың синтезделуін күшейту;

● биохимиялық өзгерістер ( көмірсулардың белсенді тасымалдануының өзгеруі, бос радикалдар концентрациясының жоғарылауы, протеолиттік белсенділігінің артуы);

● жасуша өмірінің ұзақтығын арттыру ( өлмеу феномені).