17.2.5. Гепатит в вирусы (hbv)

Гепатит В-қан арқылы және қанмен жанасу (контакт) механизмімен берілетін,бауыр зақымданып,жедел және созылмалы гепатит дамуымен сипатталатын жұқпалы ауру.

Гепатит В вирусының антигендерін 1964 жылы Б.Блюмберг Австралияның жергілікті тұрғындары-аборигендердің қан сарысуынан тапқан. В гепатит вирусын алғашқы рет Д.Дейн (1970 ж.) ашты.

Таксономиясы.

Тұқымдастығы: Нepadnaviridae

Туыстастығы: Orthohepadnаvirus (адамдардың В гепатитіне вирусы)

Avihepadnаvirus (үйректердің В гепатит вирусы)

Түрі - Hepadnаvirus B

Құрылымы. Гепатит В вирусының вирионы сфера пішінді, диаметрі 42 нм.Вирионның жүрекшесі - нуклеокапсид, икосаэдр пішінді, 180 капсомерлерден тұрады (HBc-антиген). Айналасы сыртқы липопротеинді қабықшамен қоршалған (суперкапсид-HBs антиген). Вирионның құрамына ДНҚ, ақуыздар,липидтер, ферменттер және көмірсулар кіреді. Жүрекшенің ішінде ДНҚ, ДНҚ-полимераза және ақуыз орналасқан (HВe-антиген).

В гепатит вирусының геном құрылымы ерекше. Геномды сақина пішінді екі жіпшелі ДНҚ-нан тұрады. Молекулалық салмағы-1,6*10⁶Дальтон, оның “плюс” жіпшесінің ұзындығы 1/3 қысқарған.Толық құнды “минус” тізбекшесі ДНҚ-полимеразамен ковалентті байланысқан, ол “плюс” жіпшені толық құнды құрылымға дейін құрастырады. Геном “минус” тізбекшегше жазылған, құрылымдық ақуыздарды, ДНҚ-полимеразаны, протеинкиназаны кодтайтын 6 гендерден тұрады (P, С, S, X т.б) тұрады. ДНҚ-ның сақиналы түрі сызықша пішін түзуі мүмкін.

Антигендері. Гепатит В вирусының құрамында 4 антиген табылған: HBs, HBc, HBe, HBx.

HBs (австралиялық антиген, немесе беткейлік) антиген қан құрамында табылады. Вирустың суперкапсидінде HBs антиген орналасады.Оның құрамында екі полипептидті фрагменттер табылған: pre-S₁-айқын иммуногендік қасиеті бар; pre-S₂ –вирустың гепатоциттерге жабысуына (адсорбциялануына) жауапты полиглобулинді рецептор болып табылады. Қанда HBs антигеннің болуы организмнің гепатит В вирусымен инфицирленгендігін көрсетеді.

HBc-жүрекшелік антиген. Ол гепатоциттер ядросында орналасқан вирионның жүрекшесінің құрамына кіреді (нуклеокапсид болып табылады) және қанға түспейді,яғни бос күйінде қанда табылмайды. Бұл антиген вирустың гепатоциттерде репликациялана басталғанын көрсетеді.

HBe-антиген де жүрекшелік антиген. HBc-антигеннен ол гепатоциттер мембранасынан өткен кезде бөлініп шығады.Қанда HВe-антигеннің пайда болуы вирустың гепатоциттерде репликациялануымен байланысты. Созылмалы гепатитке шалдыққан пациенттердің қанында HВe-антиген табылуы процестің күшейгенін көрсетеді, ондай науқас эпидемиологиялық тұрғыдан өте қауіптілік туғызады.

НВх – антигеннің гепатоциттердің қатерлі ісіктік трансформациялануына қатысы бар.

Қан сарысуында ДНҚ вирустың басқа антигендерімен қатар бір мезгілде пайда болады. Ауру басталғаннан кейін екінші аптаның басында қан айналымына жайыла бастайды. Ұзақ уақыт персистенциялануы індеттің созылмалы түрге айналғанын дәлелдейді. Жедел В гепатит диагнозын қоюда ДНҚ –н анықтау сирек пайдаланылады.

Репродукциялануы. Вирустық геномның репликациялануы және транскрипциялануы гепатоциттердің ядросында атқарылады. Вирустың жүрекшесі жасушаға енгеннен кейін вирус ферменті ДНҚ –полимеразаның көмегімен ДНҚ –геномының толық емес жіпшесі құрастырылады да толық екіжіпшелі сақиналы ДНҚ қалыптасады (матрица ретінде минус-тізбек пайдаланылады), содан кейін ол жасуша ядросына түседі. Осы жерде жасушалық ДНҚ – тәуелді РНҚ – полимераза (кері транскриптаза) вирустық ақуыздар синтездеу үшін әртүрлі и-РНҚ және РНҚ – прегеном (толық +РНҚ) синтезделеді.РНК-прегеном өз кезегінде вирус геномының репликациялануы үшін матрица болып табылады. и-РНҚ цитоплазмаға ауысады да, рибосомаларда вирустық ақуыздарды транслирлейді. Прегеном айналасында вирус жүрекшесінің ақуыздары жинақталады. Прегеном (+РНҚ) матрицасында вирустық РНҚ – тәуелді ДНҚ- полимеразасының әсер етуімен ДНҚ-ның (-) жіпшесі синтезделеді. Содан кейін (-) ДНҚ (+) ДНҚ –ның транскрипциясы үшін матрица ретінде пайдаланылады. Бірақ бұл процесс аяқталмайды, соңында толық емес плюс-тізбекті қосарланған молекула пайда болады. Вириондардың құрастырылуы құрамында беткейлік антиген (НВs) бар қабықша қалыптасуымен аяқталады.

Интеграциялануы. Күрделі репродукциялық циклдың іске асырылуы кезінде вирустық ДНҚ жасушалық ДНҚ-ның әртүрлі учаскелеріне тіркелетін көптеген фрагменттерге ыдырау жолымен жасуша геномына интеграциялана алады. Тіркеліп болғаннан кейін ретттеуге қажетті тек қана НВs антигенді кодтайтын фрагмент қалады. Ол вирус үшін толық репродукциялану мүмкіндігі болмаған жағдайда да оған реплицирлену мүмкіндігін береді.

Интегративті инфекция сақиналы вирустық ДНҚ-ның гепатоцит хромосомасының ДНҚ-на интеграцияланып провирус пайда болуымен сипатталады, ол вирустасымалдаушылықпен көрініс береді. Оның көрсеткіші ретінде қан құрамында НВs-антигенінің табылуы дәлел болады. Гепатит В вирусын тасмалдаушыларда гепатоцит ДНҚ-нан басқа тіркелген ұйқы безінің жасушаларының ДНҚ-ы табылуы ықтимал. Вирус тасмалдаушылық салдарынан бауырда біріншілік қатерлі ісік (рак) дамуы мүмкін. Бұл кезде қан құрамында НВх-антиген табыла бастайды.Өнімді инфекция процесі кезінде жаңадан вирустық бөлшектердің қалыптасуы жүреді.

Патогенезі және клиникалық көріністері. Гепатит В кезінде қоздырғыштың ену қақпасы қан тамырлары болғандықтан вирус бірден қанға түседі. Қан айналымымен ағзалардың бәріне таралады да, ең алдымен гепатоциттерде орнығады. Бірақ вирустың өсіп-өнуі (репродукциялануы) бұл жасушаларды бұзылуға апармайды, яғни олар лизистенбейді. В гепатит вирусының тікелей цитолитикалық әсер ету қабілеттілігі жоқ, сондықтан гепатоциттерді бұзбайды. Зақымдау СД₈ Т-лимфоциттермен және NK-жасушалар арқылы атқарылады. Олар вирус жұққан гепатоциттердің беткейінде жинақталған НВс-антигендермен өзара әрекеттеседі де цитолитикалық реакция қоздырады. Сонымен, бауыр жасушаларының зақымдануы иммундық үрдіс болып табылады. Жасырын кезеңі 3-6 айға созылады. Инфекциялық процесс вирус қанға енгеннен кейін басталады. Қандағы вирустар эндоцитоз жолымен гепатоциттерге енеді, бауыр жасушаларының зақымдану деңгейіне қарай клиникалық көріністері байқалады. Ауру көрінісінің әртүрлілігі (жедел, созылмалы немесе персистенцияланған) қоздырғыштың антигендерімен және олардың гепатоциттермен өзара әрекеттесу сипатымен анықталады. Кеселдің жедел түрі кезінде Т-хелперлердің белсенділігі басылады, созылмалы түрінде – тіркеске Т-супрессорлар қосылады. Т-супрессор клонының тұрақты басылуы кезінде меншікті жасушалардың антигендеріне, ең алдымен бауыр липопротеиндеріне қарсы бағышталған аутоиммунды реакциялар дамуы үшін жағдай қалыптасады. Т-хелперлердің ингибирленуі кезінде вирустың антигенді танып алуы бұзылады, ол антиденелер түзілуін басып тастайды. Осы кезде ВГВ гепатоциттермен қатар макрофагтармен де өзара әрекеттесе алады, тіптен өзінің ДНҚ-ын жасушалық геномға тіркеуі мүмкін. Иммундық жауаптың қалыпты дамуы кезінде макрофагтар мембранасындағы вирустық антигендер гуморальдық иммунитетті күшейтеді, HBs, HBc, HВe-ге қарсы иммунды глобулиндер синтезделеді. Макрофагтардың және де Т-хелперлердің зақымданған кезінде антигендерді танып алу жүйесінде ақаулық пайда болады, нәтижесінде В гепатиттің персистенциялық түрінің негізгі себепкері болып табылатын иммундық тапшылық жағдай дамиды. Гепатоциттер геномына вирустық ДНҚ-ның интеграциялануы В гепатиттің жедел және созылмалы түрлерінде де іске асады. Бұл кезде ол кездейсоқтық сипатта болады.

Сонымен, В гепатит патогенезінің негізгі кезеңдері төмендегідей:

● гематогендік диссиминациялану, вирустардың бауырға енуі;

● паренхиматоздық фаза (гепатоциттердің зақымдануы);

● вирус геномының гепатоцит геномына интеграциялануы, вирустың перматенциялануы;

● антиденелер титрының артуы, иммундық кешендердің пайда болуы;

● аутоиммунды кешендердің цитотоксикалық әсер етуі.

Т-хелперлердің басылып қалуы (жедел ағымда өтуі) және Т-супрессорлардың басылып тасталуы (созылмалы ағымда өтуі).

Гепатит В көбінесе сарғаю дамуымен жүреді, дегенмен дене сарғаймайтын түрі де болуы ықтимал. 1% жағдайда өліммен аяқталатын төтенше түрі болуы мүмкін. Жедел гепатит 5-10% жағдайда созылмалы түрге айналады, бұл кезде цирроз және өмірбақилық вирустасымалдаушылық дамиды.

Резистенттілігі. ВГВ жоғарғы температураның әсеріне күшті төзімділігімен сипатталады: қайнатқанда 20 мин., 60⁰С-та бірнеше сағат бойы сақталады. Қан плазмасын УК сәулемен өңдегенде және -20⁰С-та сақтағанда вирус антигендік және жұқпалық қасиетін жоғалтпайды. В гепатит вирусы формалиннің және детергенттердің әсеріне сезімтал.

Эпидемиологиясы. Инфекция көзі – жедел және созылмалы гепатитпен науқастанғандар және де вирустасмалдаушылар. Негізгі берілу жолдары – инъекциялық, гемотрансфузиялық және жыныстық қатынас арқылы берілу. Инфицирленген анасының босану жолдарынан өткенде вирус нәрестеге вертикальды жолмен беріледі. Сонымен, берілу механизмі – қан және жанасу арқылы жұғуға негізделген. Бауыр зақымдануы симптомдары пайда болудан 2-3 ай бұрын вирус қанда пайда болады да, айыққаннан кейін 5 жылға дейін сақталады. Жұқтыру қаупі күшті негізгі топтарға жатады: медицина қызметкерлері, қан және қан препараттарын қабылдайтындар, гемофилиямен науқастанғандар, гомосексуалистер, жезөкшелер және НВs-антиген тасмалдаушы анасынан туылған балалар. ВГВ инфицирленген адамдардың қанында, сілекейінде, несебінде, шәућетінде, қынап секретінде, емшек сүтінде, жұлын сұйықтығында, синовиальдық сұйықтығында болады.

Иммунитеті – ұзаққа созылатын, өмірбақилық гуморальдық иммунитетке негізделген (НВs-антигенге қарсы антиденелер қандағы вирусты элиминирлейді). Жасушалық иммунитет қалыптасуында НВс-антиген негізі рөл атқарады. Бұл иммунитет кезінде Т-киллерлердің (CD8 Т-лимфоциттер) әсерінен организм инфицирленген гепатоциттерден арылады, ал бөлініп шығатын цитокиндер вирустың репликациялануын тежейді. Т-жасушалық иммунитеттің бұзылуы, альфа интерферон және ИЛ-1 пайда болуының ақаулығы (деффект) нәтижесінде жедел гепатиттің созылмалы персистенцияланған түріне шалдыққандарға айқын Т-жасушалы (CD4) иммундық жауап болмайды.

Микробиологиялық диагноз қою. Зерттеуге алынатын негізгі материал – қан, қан сарысуы.

ВГВ репликациясын көрсететін маркерлер – НВе-антиген, НВс-антигенге қарсы антиденелер (Ig M), вирустық ДНҚ және вирустық ДНҚ-полимераза. Қолданылатын негізгі реакциялар – ИФТ, ЖГАР, ПТР.

НВs-антигеннің, НВs-антигенге және НВс-антигенге қарсы Ig M-нің жоғарғы титрде болуы инфекцияның «жаңадан» болғанын көрсетеді.

НВс-антигенге қарсы антиденелер – инфицирленудің маңызды диагностикалық маркері (әсіресе, НВс-антигенді анықтау теріс нәтижелі болғанда).

НВс-антигенге қарсы Ig M – ВГВ-ң ең алғашқы сарысулық маркері. Созылмалы гепатит кезінде вирустың репликациялануын және бауырдағы процестің белсенділігін көрсетеді. Олардың жойылуы организмнің вирустан тазаланғандығын немесе инфекцияның интегративті фазасы дамуының көрсеткіші болып табылады.

НВс-антигенге қарсы Ig G – ұзақ жылдар бойы сақталады, инфекция бар екенінің немесе бұрынырақ ауырып тұрғанының куәсі болып табылады.

НВе-антигенге қарсы антиденелер – вирус интеграциялануының серологиялық маркері. Ig G-дің НВс және НВs-антигендерімен кешені инфекциялық процестің толық аяқталғанын көрсетеді.

НВs-антигенге қарсы антиденелер-протективті антиденелер және вакцина еккеннен кейін де пайда болады, вирустық инфекцияның аяқталғанын көрсете алады.

Әр түрлі антигендерге қарсы антиденелер синтезделу динамикасы бірдей емес. Күмәнді (продромальды) кезеңде НВс-антиденелер жойылғаннан кейін НВs антиденелер пайда болады.

ВГВ-ның ДНҚ-ы табылуы процестің вирусемиялық сатыда екенін және вирустың репликативті белсенділігінің жоғары екенін көрсетеді. Жедел В гепатиттің жасырын кезеңі барысында қан құрамында вирустық ДНҚ жылдам көбейеді, аурудың жіті фазасында максимальды деңгейге жетеді. Вирустың ДНҚ –ның 5-6 ай қан айналымында болуы қолайсыз болжам критерийі болып табылады және прцестің созылмалы түрге ауысқанын көрсетеді.

ВГВ-ның серологиялық маркелері бойынша ауру сатыларын ( фазаларын) анықтаудың қарапайымдалған сызбанұсқасы:

Аурудың жедел фазасы: ВГВ ДНҚ-ы, НВsАg, НВеАg, апtі - НВсоr IgM.

Айығу ( реконволеценция) фазасы: anti –HbcorIgG, anti- НВе IgM.

Сауығу ( иммунитет) фазасы: anti - НВs, anti- НВе, anti – HВcorIgG.

Жоғарыда келтірілген иммунитет фазасы («иммунологиялық» сауығу) реконволеценциялық фазадан ВГВ инфекциясынан қорғайтын тек қана протективті - anti – НВs антиденелер болуымен ажыратылады. (В гепатитке қарсы егу жүйесі осыған негізделген). IgG - anti –HBcor ауырып тұрған адамның организмінде іс жүзінде өмірбақи сақталады, ал anti НВе біртіндеп жойылуы мүмкін. Аурудан толық жазылмаған жағдайда иммунологиялық процесс реконвалесценциялық саты деңгейінде тоқтайды, және де anti - HBcorIgG және anti- НВе В гепатиттің созылмалы екенін сипаттайды.

В гепатит кезінде бауыр зақымдалуы цитолитикалық, холестатикалық және қабыну симптомдарымен сипатталады.Цитоликалық синдромның зертханалық белгілеріне АлАт, АсАт ферменттері белсенділігінің және темір деңгейінің жоғарылауы, альбумин, протромбин және басқа қан сұйылту факторлары деңгейінің төмендеуі жатады.Холестатикалық синдром қан құрамында байланысқан билирубин, өт қышқылдары және холестерин деңгейінің жоғарылауымен және сілтілі фосфотазаның белсенділігінің артуымен көрініс береді. Қабыну синдромы барлық кластарға жататын бета- және гамма-глобулиндер деңгейінің жоғарылауымен, қандағы лейкоциттер санының және СОЭ ( ЭТЖ), коллоидты сынаманың (сулемалық титрдың төмендеуі және тимолдық сынаманың жоғарылауы) өзгеруімен сипатталады.

Емдеуі. Симптоматикалық емдеу шараларымен қатар интерферон, интерфероногендер ( виферон, амиксин, ДНҚ -полимераза ингибиторлары, адениирибонозид) қолданылады.

Алдын алуы. Жалпы-медициналық сақтану шараларымен бірге спецификалық профилактика мақсатында вакцина егу қолданылады.

Моновакциналар:

● Комбиотех - рекомбинантты ашытқылы сұйық вакцина. (Ресей)

● В гепатацитке қарсы ДНҚ – рекомбинантты вакцина (Томск)

● Эувакс В - рекомбинантты ашытқылы вакцина (Франция)

● Эбербиовак НВ - рекомбинантты ашытқылы вакцина (Куба)

● НВ – Vaх - рекомбинантты ашытқылы вакцина (АҚШ)

● Энджерикс В - рекомбинантты ашытқылы вакцин (Ресей)

● Шепвак В – гендік – инженерлік вакцина (Үндістан)

● Бубо-Кок (гепатит В + АКДС)

● Бубо-М (гепатит В + АКДС-М)

Жаңа туылған нәрестелер алғашқы 24 сағатта В гепатитке қарсы егіледі, 2 ай және 4 айдан кейін вакцина егуді қайталайды. Ересектер арасында В гепатитін жұқтыру қаупі зор, қатерлі топтарға жататын адамдарға 3 рет вакцина егу жүргізіледі. Вакцинациядан кейінгі иммунитет ұзақтығы 7 жылға дейін сақталады.