Механизм мышечного сокращения (теория скользящих нитей х. Хаксли и э. Хансон)

С огласно общепринятой теории мышечного сокращения (теории скользящих нитей, основоположниками которой явились Хью Хаксли и Эндрю Хансон) сами актиновые и миозиновые филаменты при сокращении мышечного волокна не изменяют своей длины; укорочение же саркомеров, миофибрилл и в целом поперечно-полосатых мышечных волокон осуществляется благодаря скольжению актиновых протофибрилл вдоль миозиновых. Скольжение же одних нитей миофибриллы вдоль других возможно благодаря их взаимодействию друг с другом, но для того, чтобы такое взаимодействие реализовалось, необходимы определенные условия. Так, определенный участок каждого G-актина актиновой протофибриллы потенциально способен взаимодействовать с миозиновыми головками миозиновых протофибрилл, образуя актомиозиновые мостики. Такие участки G-актина, способные взаимодействовать с миозиновыми нитями, получили название активных центров актина. В случае отсутствия ионов кальция в составе белка тропонина (при низкой концентрации ионов кальция в саркоплазме волокна, характерной для расслабленного состояния) конформация тропонина и тропомиозина такова, что они закрывают активные центры актина и делают невозможным их взаимодействие с миозином. Повышение же концентрации ионов кальция в саркоплазме мышечного волокна приводит к тому, что тропонин, обладающий высоким сродством к кальцию, начинает его связывать, в результате чего изменяется конформация, как самого тропонина, так и прилежащего к нему тропомиозина. И это приводит к открытию активных центров актина, взаимодействие которых с миозиновыми головками сопровождается скольжением актиновых филаментов вдоль миозиновых (продвижением актиновых нитей вглубь темных А-дисков).

А

Б

Рис. 27. Схема взаимодействие миозиновой "головки" с активновой нитью (по Hexley H.E., 1973). А – актиновая и миозиновая нити на продольном сечении волокна. Б – актиновая и миозиновая нити на поперечном сечении волокна. На схеме Б показано, что в отсутствии ионов Са²⁺ тропомиозин блокирует участки G-актина, могущие взаимодействовать с миозиновой головкой. После присоединения ионов Са²⁺ к тропонину актиновой нити изменяется конформация тропонина и близлежащего тропомиозина, в результате чего тропомиозин попадает в желобок между двумя мономерами актина, обнажая на них участки прикрепления миозиновых "головок".

Повышение концентрации ионов кальция в саркоплазме мышечного волокна, являющееся необходимым условием для дальнейшего возможного взаимодействия актиновых и миозиновых нитей, инициируется приходящим к мышечному волокну нервным импульсом (потенциалом действия). Так, возбуждение скелетного мышечного волокна возникает под влиянием нервного импульса, приходящего по иннервирующему его нервному волокну (аксону мотонейрона). Возникший на мембране скелетного мышечного волокна нервный импульс распространяется как вдоль волокна, так и вглубь (по мембране Т-трубочек). Деполяризация мембраны Т-трубочек, в свою очередь, приводит к временному повышению проницаемости мембран боковых цистерн СР, прилежащих к Т-трубочкам, для ионов кальция. При этом ведущую роль в передаче сигнала от Т-трубочки на мембрану боковых цистерн СР играет инозитолфосфат, образующийся под действием мембранносвязанного фермента фосфолипазы С, которая временно активируется при деполяризации мембраны Т-трубочки. Инозитолфосфат открывает специальные, чувствительные к нему, хемовозбудимые кальциевые каналы в мембране боковых цистерн СР, повышая тем самым временно (до тех пор, пока бóльшая его часть не подвергнется ферментативному расщеплению) их проницаемость для ионов кальция. Повышение проницаемости мембраны боковых цистерн СР для кальция делает возможной усиленную диффузию (пассивный транспорт) ионов кальция по концентрационному градиенту: из боковых цистерн СР в саркоплазму, где концентрация кальция на несколько порядков ниже таковой в СР. Таким образом, ионы кальция в мышечном волокне выступают в качестве сопрягающего фактора между возбуждением и последующим вызванным им сокращением волокна.

Рис. 28. Схема, отражающая механизм сопряжением между возбуждением мембраны скелетного мышечного волокна и последующим сокращением (на примере скелетного мышечного волокна лягушки, Т-трубочки находятся на уровне Z-мембран) (по Косицкому Г.И., 1985).

показано движение ионов кальция (пассивно выходят из боковых цистерн СР в цитоплазму волокна, но обратно транспортируются активно в продольные цистерны СР), точками обозначено повышение концентрации ионов кальция в цитоплазме волокна.

1 – плазматическая мембрана скелетного мышечного волокна (сарколемма); 2 – Т-трубочка (регулярные выпячивания плазмолеммы волокна, направленные внутрь волокна, диаметром 0,05 мкм); 3 – боковые цистерны СР; 4 – продольные цистерны СР; 5 – миофибрилла.

Скольжение тонких нитей вдоль толстых обеспечивает чередование рабочих циклов. Каждый рабочий цикл включает несколько стадий:

1. прикрепление миозиновой головки, ассоциированной с Мg²⁺-АТФ, к миозинсвязывающему участку актиновой нити (активному центру актинового филамента), которое становится возможным в результате изменения конформации тропонин-тропомиозинового комплекса, индуцированного присоединением ионов кальция к тропонину (его кальцийсвязывающей субъединице);

2. изменение конформации миозиновой головки вследствие присоединения актина. Причем это изменение конформации миозиновой головки проявляется в форме "гребкового" ее движения, обеспечивающего продвижение актиновой нити к центру саркомера на один "шаг" (20 нм). В момент гребкового движения миозиновой головки вследствие конформационных перестроек возрастает ее АТФазная активность, что обуславливает гидролиз АТФ, часть энергии макроэргической связи которой превращается в механическую энергию (генерируемую актомиозиновыми мостиками силу), а часть – диссипирует в форме тепла (поскольку ни одна живая система не работает со 100% КПД);

3. взаимодействие миозиновой головки с новой молекулой АТФ, которое сопровождается снижением сродства актина к миозину и распадом актомиозинового комплекса. Миозиновые головки после отсоединения от актина восстанавливают свою исходную конформацию и способны участвовать в новых рабочих циклах до тех пор, пока будут открыты активные центры актина. Удаление же кальция из комплекса с тропонином (происходит в первую очередь в тех местах, где актомиозиновые мостики диссоциировали) блокирует соответствующие активные центры актина и делает невозможным их дальнейшее взаимодействие с миозиновыми головками, обуславливая постепенное расслабление миофибрилл и кардиомиоцитов.

А

Б В

Рис. 29. Схема, демонстрирующая механизм мышечного сокращения согласно теории скользящих нитей.

А – модель механизма сокращения (по Peachey L.D., Adrian R.H., Geiger S.R., 1983).

Б – модель генерирования силы поперечными мостиками; слева до "гребка", справа – после "гребка" (по Huxley A.F., 1974). Поперечные мостики химически соответствуют субфрагменту миозина – "тяжелому меромиозину", который состоит из головки (субфрагмент I) и шейки (субфрагмент II).

В – схема механизма скольжения актиновых нитей вдоль миозиновых (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).

стадия расслабления

А

стадия сокращения

Б

Рис. 30. Саркомер в состоянии расслабления и сокращения. А – схема, отражающая нормальное (характерное для состояния покоя) и укороченное состояние саркомера (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996). Б – ТЭМ фрагментов миофибриллы в период расслабления и сокращения (по Сидельниковой Л.П., 1996).

Таким образом, для обратимости взаимодействия актина с миозином необходимо присоединение к миозиновой головке молекулы АТФ. Своевременное возмещение АТФ в области миофибрилл при их сокращении, необходимое для обратимого взаимодействия миозиновых головок с актином, восстановления конформации головок после гребкового движения и, как следствие, возможности их дальнейшего взаимодействия с актином, достигается благодаря транспорту АТФ из митохондрий с помощью креатинкиназной системы. В случае же нарушения ресинтеза АТФ в митохондриях и, как следствие, возникающего дефицита АТФ в сократительном аппарате в момент его сокращения, становится невозможной обратимость взаимодействия актина с миозином, что приводит к нарушению расслабления мышцы и развитию явлений контрактуры. В таком состоянии стабильные актомиозиновые мостики стабилизируют Са²⁺-тропониновый комплекс, и извлечение кальция из сократительного аппарата становится невозможным. В нормальных условиях гидролиз АТФ миозиновой головкой и последующее возмещение АТФ составляют достаточно надежную предпосылку быстрого образования и последующего разрушения актомиозиновых мостиков.

Головки миозина совершают около 5 циклов в секунду, причем головки разных молекул производят тянущее усилие асинхронно. Следующие друг за другом "гребковые" движения миозиновых головок стягивают тонкие нити к центру саркомера, а поскольку в процесс сокращения практически одномоментно вовлечены все саркомеры мышечного волокна, происходит его укорочение.

Расслабление мышечного волокна осуществляется благодаря работе системы активного транспорта СР – Са²⁺-АТФазы (Са²⁺-насоса, встроен в мембрану продольных цистерн СР, представляет собой белок переносчик ионов кальция, ассоциированный в мембране продольных цистерн СР с ферментом АТФазой). Кальциевый насос продольных цистерн СР активируется повышенной концентрацией ионов кальция в саркоплазме волокна и закачивает ионы кальция в продольные цистерны СР, где он связывается с белком кальсеквестрином. Понижение концентрации кальция в саркоплазме мышечного волокна приводит к закрытию тропомиозином активного центра актина и невозможности дальнейшего его взаимодействия с миозином.

В заимодействие актиновых и миозиновых нитей в гладком мышечном волокне осуществляется во многом аналогично таковому в миофибриллах поперечно-полосатых мышечных волокон. Однако, по причине отсутствия упорядоченности в расположении всех актиновых и миозиновых филаментов волокна друг относительно друга, а также относительно его продольной оси, сокращение гладкого мышечного волокна, как правило, проявляется не в укорочении, а в некотором сжатии (деформации). Наконец, ионы кальция, выступающие в качестве сопрягающего фактора между возбуждением и сокращением мышечного волокна, поступают преимущественно в гладкомышечную клетку не из цистерн СР (который в гладкомышечной ткани слабо развит), а из межклеточных щелей, обеспечивая тем самым фазу деполяризации потенциала действия.

А

Б

Рис. 31. Общий вид расслабленного (А) и сокращенного (Б) гладкого мышечного волокна (миоцита) (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).

1 – плотные тельца (белковые структуры, принимающие участие в прикреплении концов актиновых нитей изнутри к плазматической мембране), 2 – актиновые филаменты, 3 – миозиновые филаменты, 4 – ядро.