4.5 Энзимопатии цсм, виды и основные клинические проявления.

Синтез мочевины - это основной путь обезвреживания аммиака. На долю мочевины приходится 80% экскретируемого азота.

Процесс образования мочевины происходит в печени и представляет собой циклический процесс, который называется «орнитиновый цикл» (цикл Кребса–Гензелайта).

В цикле принимают участие две аминокислоты, которые не входят в состав белков – орнитин и цитруллин, и две протеиногенные аминокислоты – аргинин, аспарагин.

Процесс включает пять реакций: первые две протекают в митохондриях, остальные - в цитозоле гепатоцитов. Некоторые ферменты мочевинообразования есть в мозге, эритроцитах, сердечной мышце, однако весь набор ензимов есть только в печени.

При заболеваниях печени, которые сопровождаются нарушением синтеза мочевины, увеличивается концентрация аммиака в крови (гипераммониемия) и, как следствие, развивается печеночная кома.

При нарушении синтеза мочевины наблюдается повышение концентрации аммиака в крови - гипераммониемия, которая наиболее выражена при дефекте 1–го и 2–го ферментов.

Клинические симптомы - общие для всех нарушений орнитинового цикла: рвота (у детей), отвращение к богатым белками продуктам, нарушение координации движений, раздражительность, сонливость, умственная отсталость. В некоторых случаях может наступить смерть в течение первых месяцев жизни.

К наследственным энзимопатиям орнитинового цикла относятся:

гипераммониемия І типа – недостаток карбамоил–фосфат–синтазы І (немногочисленные случаи, тяжелая гипераммониемия);

гипераммониемия ІІ типа – недостаток орнитин–карбамоилтрансферазы (многочисленные случаи). В крови, спинномозговой жидкости и моче повышается концентрация аммиака и глутамина, Увеличение концентрации аммиака приводит к повышению активности глутаминсинтазы;

цитруллинемия – дефект аргининосукцинатсинтазы (редкое заболевание). С мочой экскретируется большое количество цитруллина, повышается концентрация цитруллина в плазме и спинномозковой жидкости;

аргининосукцинатная ацидурия – дефект аргинино–сукцинатлиазы (редкое заболевание). Повышается концентрация аргининосукцината в крови, спинномозговой жидкости и моче. Болезнь, как правило, развивается рано и приводит к фатальному исходу в раннем возрасте. Для диагностики этого заболевания используют определение наличия аргининосукцината в моче (хроматография на бумаге) и эритроцитах (дополнительно). Раннюю диагностику проводят путем амниоцентеза;

аргининемия - дефект аргиназы. Наблюдается повышение концентрации аргинина в крови и спинномозговой жидкости (в эритроцитах низкая активность аргиназы). Если больного перевести на малобелковую диету, то концентрация аммиака в крови снижается.

4.6. Патология обмена азотистых оснований и нуклеиновых кислот

Нарушения азотистого обмена можно разделить на две группы: 1) общие, являющиеся следствием патологических изменений в соотношениях процессов синтеза и распада белков или значительных потерь белков; 2) частные, касающиеся лишь обмена отдельных белков или аминокислот; они не отражаются заметно на общем азотистом обмене, но ведут к образованию анормальных белков или продуктов их обмена. Одной из наиболее частых причин общих нарушений азотистого обмена является количественная или качественная белковая недостаточность питания. Будучи длительной, она вызывает резкие нарушения биосинтеза белков в различных органах, в том числе ферментных белков, что ведет к патологическим изменениям не только А. о., но и всех других видов обмена. Особенно тяжело отражается белковая недостаточность питания на детях, у которых она быстро вызывает торможение роста и развития и возникновение алиментарных белковых дистрофий. Типичным примером таких дистрофий является широко распространенное в некоторых странах Азии и Африки заболевание детей квашиоркор (см.). Значительное уменьшение синтеза белков сыворотки крови в печени и лимфоидной системе, особенно альбуминов и ү-глобулинов, ведет к гипопротеинемии и резкому снижению сопротивляемости организма инфекции. Гипопротеинемия в свою очередь может быть причиной тяжелых нарушений водного обмена и отеков. При далеко зашедшей белковой недостаточности почти полностью прекращается образование и секреция ряда пищеварительных ферментов. Вследствие этого при лечении таких больных полноценной белковой диетой белки и другие компоненты пищи в пищеварительном тракте плохо перевариваются и усваиваются, в связи с чем часто приходится прибегать к парентеральному питанию этих больных. Кроме экзогенной белковой недостаточности, вызванной дефицитом белков в пище, при многих заболеваниях возникает эндогенная белковая недостаточность, обусловленная повышением распада белков тканей и несоответствием между резким повышением потребности в белках и низким содержанием их в пище. Эндогенная белковая недостаточность возникает при длительных лихорадочных состояниях, гиперфункции щитовидной железы, после тяжелых ожогов и травм, особенно костной системы, после операции, при злокачественных новообразованиях и т. д. При некоторых поражениях почек она является следствием больших потерь белков с мочой. Кроме общего уменьшения содержания белков в организме в результате отрицательного азотистого баланса, при указанных заболеваниях, как правило, наблюдаются и определенные сдвиги в соотношениях отдельных белковых фракций в органах и в сыворотке крови. При обширных острых или хронических воспалительных процессах независимо от их этиологии уменьшается содержание альбуминов в сыворотке крови, относительно увеличивается —α-глобулинов, особенно α2-глобулинов, и ү-глобулинов. Для ряда поражений печени характерно повышение содержания в сыворотке β-глобулинов без заметного изменения α1- и α2-глобулинов. При некоторых заболеваниях в сыворотке появляются белки, которые в норме либо совсем в ней не находятся, либо содержатся лишь в очень малых количествах, например С-реактивный белок — в острой фазе ревматоидных поражений, при ряде инфекционных заболеваний и инфаркте миокарда, анормальные макроглобулины — при миеломной болезни и анемии Вальденстрема. При инфаркте миокарда, поражениях печени, некоторых поражениях мышц в сыворотку крови в значительных количествах могут переходить некоторые ферменты этих органов (глютамино-аспарагиновая и глютамино-аланиновая трансаминазы, лактикодегидрогеназа, альдолаза и др.), и определение активности этих ферментов в сыворотке широко используется для диагностических целей. Изменения в соотношениях белковых фракций крови и появление в ней белков, отличающихся по свойствам от нормальных, могут накладывать резкий отпечаток на течение заболевания, так как отдельные белковые фракции сыворотки играют специфическую роль в обмене между ней и органами. В особенности эта роль выражена в транспортировке различных соединений. Альбумины, например, являются основными переносчиками жирных кислот, билирубина, ряда гормонов щитовидной железы и коры надпочечников; во фракциях α- и β-глобулинов содержатся белки, переносящие железо и медь (трансферрины и церулоплазмин) или связывающие другие ионы (Са, Mg). Уменьшение или увеличение отдельных фракций белков сыворотки может существенно отразиться на разных процессах обмена. Из частных нарушений А. о. следует прежде всего указать на образование патологических гемоглобинов, отличающихся от нормальных по содержанию некоторых аминокислот в молекуле глобина и в связи с этим пониженной способностью к связыванию кислорода. Образование этих патологических гемоглобинов играет основную роль в патогенезе серповидноклеточной и некоторых других видов анемий. В качестве другого примера частных нарушений обмена белков можно указать на дефект в образовании церулоплазмина при гепатоцеребральной дистрофии, что ведет к нарушению обмена меди в организме больных. Известно много нарушений в обмене отдельных аминокислот, ведущих часто к возникновению тяжелых синдромов. К числу относятся нарушения обмена фенилаланина, связанные с резким понижением интенсивности его превращения в тирозин при фенилпировиноградной олигофрении, нарушения обмена лейцина, валина и изолейцина — при болезни «моча с запахом кленового сиропа», триптофана — при болезни Хартнупа (поражение центральной нервной системы, связанное с нарушением всасывания триптофана), обмена цистина и ряда других аминокислот — при цистинозе и цистинурии и некоторые другие. Нарушения обмена фенилаланина, тирозина, триптофана, лейцина и валина могут вызвать очень тяжелые поражения ЦНС.