Побічні ефекти

Найчастішими побічними діями цефалоспоринів є різноманітні алергічні реакції, такі як висипання на шкірі, свербіж шкіри, кропивниця бронхоспазм, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лаєла, анафілактичний шок.Близько 10% пацієнтів з гіперчутливістю до пеніцилінів і карбапенемам чутливі і до цефалоспоринів, що було вперше показано в 1975. ^[2] При призначенні цефалоспоринів необхідно враховувати можливість розвитку побічних явищ (алергічні реакції, порушення функції нирок та ін.) Частота алергічних реакцій, однак, менше ніж при застосуванні пеніцилінів. Проте рекомендується дотримуватися обережності при призначенні цефалоспоринів хворим у яких в анамнезі відзначені реакції гіперчутливості до цефалоспоринів. При внутрішньовенному введенні великих доз цефалоспоринів, особливо при повторних ін'єкціях, можуть спостерігатися скороминуща гіпертермія, нападоподібний кашель, міалгії. У сучасній літературі наводяться повідомлення про порушення кровотворення при введенні "новітніх" цефалоспоринів; окремі випадки кровоточивості пов'язують з придушенням цефалоспоринами зростання мікрофлори, відповідальної за вироблення вітаміну К. До числа "гематологічних" ускладнень відносять також субклінічний гемоліз.

Цефалоспорини 3-го покоління

З мікробіологічної точки зору цефалоспорини 3-го покоління характеризуються наступними ознаками.

А. Виражена антибактеріальна активність проти ентеробактерій, включаючи мультирезистентні проблемні мікроорганізми (Serratia marcescens, Proteus vulgaris). Втім невиправдано широке використання останнім часом "сучасних" цефалоспоринів, тобто цефалоспоринів 3-го покоління, зумовило драматичне поширення грамнегативних мікроорганізмів, які продукують хромосомні бета-лактамази, і їх "внесок" у інфекційну захворюваність.

Б. Розширений спектр дії відносно грамнегативних мікроорганізмів, включаючи P.aeruginosa і Citrobacter freundii. При цьому, однак, слід враховувати варіабельний чутливість клінічних ізолятів до даних антибіотиків.

В. Більш сильне антибактеріального дію на грамнегативні мікроорганізми у всіх без винятку цефалоспоринів 3-го покоління в порівнянні з цефалоспоринами 1-го і 2-го поколінь "сусідами" з помітно більш слабкою активністю щодо грампозитивних коків (стафілококів) (табл. 6) .

Таблиця 6. Антимікробна активність цефалоспоринів 3-го покоління

	1	2	3	4
Грамположительные микроорганизмы
St. aureus	$$	$$	$	$
Streptococci	$$$	$$$	$$	$
Enterococci	&	&	&	&
Грамотрицательные микроорганизмы
Haemophilus influenzae	$$$	$$$	$$$	$$$
E.coli	$$$	$$$	$$$	$$$
Klebsiella ssp.	$$$	$$$	$$$	$$$
Serratia marcescens	$$$	$$$	$$$	$$$
Proteus mirabilis	$$$	$$$	$$$	$$$
Pseudomonas aeruginosa	&	&	$	$$$
Анаэробы
Clostridii	$	$	$	$
Bacteroides fragilis	&	&	&	&

Примечание:
1. Цефотаксим 2. Цефтриаксон (роцефин, лонгацеф) 3. Цефоперазон (цефобид) 4. Цефтазидим (фортум)	$$$ - очень хорошая $$ - хорошая $ - слабая &- действие отсутствует

Цефотаксим (клафоран) активний щодо S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae, Neisseria spp., Помірно активний щодо S.aureus. Препарат високоефективний проти E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp. та інших представників сімейства Enterobacteriaceae, що не продукують бета-лактамази (Bush 1). Цефотаксим не виявляє клінічно значущої Антіпсевдомонадние активності (P.aeruginosa, несінегнойние псевдомонади).

Цефтриаксон (роцефін) характеризується як найактивніший цефалоспорин 3-го покоління відносно деяких мікроорганізмів - N.gonorrhoeae, N.meningitidis, H.influenzae. Препарат має унікальні фармакокинетическими характеристиками. У порівнянні з більшістю цефалоспоринів, період напіввиведення яких, що визначає кратність введення, становить 0,5-2 год, у цефтриаксону цей показник дорівнює 8 ч. У зв'язку з цим препарат можна вводити один раз на добу.

Одна з основних вимог , що пред'являються до антибіотиків , які використовують при лікуванні менінгіту , - здатність проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Якщо м'яка мозкова оболонка інтактні, то концентрація цефтриаксону в цереброспінальній рідині відносно невелика, проте при розвитку менінгіту вона значно зростає. Зміст лікарської речовини в цереброспінальній рідині при цьому досягає 7-11% від його концентрації в сироватці крові , що в 5-10 разів перевершує мінімальну інгібуючу концентрацію для актуальних збудників гнійного менінгіту.

Далі перераховані цефалоспорини 3-го покоління з підкресленою активністю щодо P.aeruginosa.

Цефоперазон (цефобід): близько 50% клінічніх ізолятів синьогнійної палички виявляються чутливими до препарату. Цефоперазон виявляє меншу в порівнянні з цефотаксимом активність щодо грампозитивних коків і грамнегативних паличок. Препарат активно зв'язується з білками плазми, характеризується відносно невеликим обсягом розподілу і, незважаючи на досягнення високої концентрації в сироватці крові, не проникає в цереброспінальну рідину.

Цефтазидим (фортум) характеризується низькою чутливістю до більшості індуцібельних бета-лактамаз, має виражену активність щодо грамнегативних бактерій, включаючи синьогнійну паличку. У порівнянні з іншими представниками цефалоспоринів 3-го покоління надає найменш виражену бактерицидну дію на B.fragilis і стафілококи (15-25%).

Клінічне застосування цефалоспоринів 3-го покоління. В даний час цефалоспорини 3-го покоління справедливо займають одну з ключових позицій у хіміотерапії інфекційних захворювань. Особливе значення в клінічній практиці має висока активність цих антибіотиків щодо грамнегативних мікроорганізмів , часто резистентних до більшості інших бета- лактамів . Оскільки ці мікроорганізми , насамперед аеробні грамнегативні палички , у винятково рідких випадках є збудниками позалікарняних інфекцій , очевидно , що цефалоспорини 3-го покоління недоцільно призначати в даних клінічних ситуаціях . Ці препарати можна застосовувати лише у випадках важко протікає позалікарняної інфекції ( з великою часткою ймовірності асоціюється з E.coli , Proteus mirabilis , K.pneumoniae та ін.)

Цефтріаксон і цефотаксим зарекомендували себе як високоефективні препарати при лікуванні нозокоміальних інфекцій, що викликаються чутливими до них мікроорганізмами ( пневмонія , ранова інфекція , ускладнена інфекція сечовивідних шляхів). Однак , якщо лікування нозокоміальної інфекції починають емпірично , тобто в відсутність мікробіологічного діагнозу , то слід пам'ятати про можливу участь у розвитку інфекційного процесу резистентної до цефалоспоринів 3-го покоління мікрофлори ( синьогнійна паличка , метицилінрезистентні стафілококи - MRSA , ентерококи ) . У зв'язку з цим при проведенні инициальной емпіричної терапії важкої нозокоміальної інфекції , як правило , передбачається поєднане призначення цефалоспоринів і аміноглікозидів .

З широким і не завжди виправданим (особливо при позалікарняної інфекції) застосуванням цефалоспоринів 3-го покоління пов'язана все збільшується частота виявлення клінічних ізолятів Enterobacter spp. (особливо, Е.cloacae), Citrobacter freundii, Serratia marcescens та інших мікроорганізмів, резистентних до їх дії. Ця обставина є додатковим аргументом, який підтверджує необхідність використання комбінації антибіотиків при лікуванні важко протікає нозокоміальноїінфекції.

Цефтриаксон і цефотаксим зарекомендували себе як найбільш ефективні антимікробні засоби лікування менінгіту , обумовленого H.influenzae , S.pneumoniae , N.meningitidis . При лікуванні менінгіту в педіатричній практиці цефтріаксон за ефективністю значно перевершує раніше традиційно використовувалися з цією метою комбінації антибіотиків (ампіцилін + хлорамфенікол або ампіцилін + гентаміцин) . В даний час Цефтриаксон і цефотаксим розглядають як засоби емпіричної терапії менінгіту у дітей та осіб похилого віку , а в разі виділення з цереброспінальної рідини H.influenzae ці препарати стають засобами вибору . Дані антибіотики також високоефективні при менінгіті , викликаному іншими грамнегативними паличками , за винятком P.aeruginosa (препарат вибору - цефтазидим ) і Enterobacter spp . (препарат вибору - триметоприм / сульфаметоксазол ) . Цефтриаксон з успіхом застосовують і при лікуванні пневмококової менінгіту ( у випадку резистентності S.pneumoniae до пеніциліну ) .

З урахуванням високого бактерицидної потенціалу цефтазидима щодо синьогнійної палички за ним закріплений статус резервного препарату (призначення виправдане при доведеній інфекції, зумовленої P.aeruginosa, або підозрі на неї).

Цефалоспорини 3-го покоління часто призначають в рамках емпіричної терапії у лихоманить хворих з нейтропенією (як правило, це комбінація цефтазидиму і аміноглікозидів).

Завдяки широкому спектру антибактеріальної активності цефалоспорини 3-го покоління застосовують також при лікуванні ряду специфічних інфекційних захворювань. Так, наприклад, у США через зрослої резистентності N.gonorrhoeae до більшості антибіотиків цефтриаксон став найпопулярнішим препаратом, що призначається хворим з гонококовою інфекцією. Одноразове введення цефтриаксону - високоефективний метод лікування шанкроида. Препарат прекрасно зарекомендував себе і при лікуванні хвороби Лайма (кардиту, артритів, неврологічних розладів).Висока бактерицидна активність цефтриаксону щодо представників сімейства Streptoсоссасеае (виключаючи ентерококи) дозволяє розглядати його як альтернативу традиційних схем антибактеріальної терапії стрептококового ендокардиту.

Цефалоспорини 3-го покоління нерідко призначають хворим на гострий неускладненим цистит або пієлонефрит, якщо попередня терапія триметопримом / сульфаметоксазолом або фторхінолонами виявилася неефективною.

Табл. 3 -. НАЙВАЖЛИВІШІ цефалоспорини 3-го ПОКОЛІННЯ

Цефотаксим	-СН3	-CH2OCOCH3
Цефменоксим	Те ж
Цефтриаксон	Те ж
Цефтазидим
Цефиксим	-CH2COOH	-СН=СН2

Табл. 4 -. N-ацильовані ЦЕФАЛОСПОРИНИ 3-го ПОКОЛІННЯ

антибіотик	R	R'
цефоперазон
Цефпирамид

Цефалоспорини 4 -го покоління

Як вже зазначалося , активне і не завжди виправдане застосування цефалоспоринів 3-го покоління в хіміотерапії інфекційних захворювань призвело до широкого поширення резистентних до їх дії мікроорганізмів - продуцентів бета- лактамаз ( плазмідних та хромосомних ) , що спричинило за собою зниження ефективності антибіотикотерапії . На цьому фоні і були створені , а потім впроваджені в клінічну практику цефалоспорини 4 -го покоління. Крім цефепіму , в цю групу входять більш 10 лікарських препаратів , що знаходяться на різних стадіях вивчення та впровадження, - цефпіром , цефклідін , цефквіном , цефозоран та ін..

У зв'язку з поганим всмоктуванням в шлунково-кишковому тракті цефалоспорини 4-го покоління застосовують тільки парентерально. Їх фармакокінетичні властивості характеризуються, як відмінні: біодоступність після внутрішньом'язового введення становить 90%, антибіотики утримуються в терапевтичних концентраціях у сироватці крові протягом 12 год, що дозволяє вводити їх 2 рази на добу.

Антибактеріальна активність цефалоспоринів 4-го покоління найбільш повно вивчена на прикладі цефепіму. Так, зокрема, препарат має високу активність проти Streptococcus spp. Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) цефепіму щодо S.pneumoniae становить 0,05 мг / л, тобто порівнянна з антіпневмококковой активністю цефотаксима і перевершує таку цефтазидиму. Цефепім у порівнянні з цефтазідімом більш активний і щодо пиогенного стрептокока.

Метицилін-чутливі штами S.aureus високочутливі до дії цефепіму (МІК2-4 мг / л). Водночас метицилінрезистентні ізоляти золотистого стафілокока (MRSA) стійкі до дії всіх ц Цефалоспорини 4 -го покоління високоактивні відносно широкого кола представників сімейства Enterobacteriaceae ( E.coli , K.pneumoniae , K.oxytoca , Shigella spp . , Proteus spp . , Morganella morganii , Salmonella spp . , Providencia stuartii ) . Так , при вивченні великого числа клінічних ізолятів K.pneumoniae , виділених в Європі , встановлено , що активність цефепіму (МІК 2 мг / л) істотно перевершує таку цефалоспоринів 3-го покоління ( МІК цефтазидиму > 64 мг / л , цефотаксима > 32 мг / л). Резистентні до дії цефалоспоринів 3-го покоління Enterobacter aerogenes і Enterobacter cloacae високочутливі до цефепіму . З урахуванням того факту , що останні активно продукують хромосомну цефалоспориназ , висловлюється припущення про меншу схильності її дії цефалоспоринів 4 -го покоління. Цікаво відзначити , що навіть при іміпенемзавісімой продукції бета- лактамаз МІК цефепіму у відношенні " Е.cloacae ( а отже , і чутливість мікроорганізму до антибіотика ) залишається незмінною , тоді як МІК цефтазидиму і цефотаксиму зростає в 3 рази і більше.цефалоспоринів, і цефалоспорини 4-го покоління не є винятком (МІК 16-128 мг / л).

Цефалоспорини 4 -го покоління високоактивні відносно широкого кола представників сімейства Enterobacteriaceae ( E.coli , K.pneumoniae , K.oxytoca , Shigella spp . , Proteus spp . , Morganella morganii , Salmonella spp . , Providencia stuartii ) . Так , при вивченні великого числа клінічних ізолятів K.pneumoniae , виділених в Європі , встановлено , що активність цефепіму (МІК 2 мг / л) істотно перевершує таку цефалоспоринів 3-го покоління ( МІК цефтазидиму > 64 мг / л , цефотаксима > 32 мг / л). Резистентні до дії цефалоспоринів 3-го покоління Enterobacter aerogenes і Enterobacter cloacae високочутливі до цефепіму . З урахуванням того факту , що останні активно продукують хромосомну цефалоспориназ , висловлюється припущення про меншу схильності її дії цефалоспоринів 4 -го покоління. Цікаво відзначити , що навіть при іміпенемзавісімой продукції бета- лактамаз МІК цефепіму у відношенні " Е.cloacae ( а отже , і чутливість мікроорганізму до антибіотика ) залишається незмінною , тоді як МІК цефтазидиму і цефотаксиму зростає в 3 рази і більше.

Цефепім проявляє високу активність і відносно ряду рідко виділяються представників сімейства Enterobacteriaceae (Yersinia enterocolitiса, Providencia alcalifaciens, Citrobacter diversus та ін.)

Цефалоспорини 4-го покоління характеризуються як вельми активні і щодо інших грамнегативних паличок і коків. Активність цефепіму проти P.aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Xanthomonas maltophila порівнянна з такою цефтазидиму.

Надзвичайно високий бактерицидний потенціал цих антибіотиків і щодо H.influenzae : діапазон МІК від 0,06 до 0,25 мг / л , що близько до ефекту цефтазидиму і цефотаксиму і в 4 рази перевершує активність имипенема . Дуже важливим видається та обставина , що активність цефепіму проти гемофільної палички не залежить від здатності мікроорганізму продукувати бета- лактамази : МІК для бета- лактамазопродуцирующих штамів 0,12 мг / л , для бета- лактамазонегативних 0,25 мг / л. Очевидно , як наслідок цього цефепим проявляє високу активність щодо ампіциллінрезістентниє штамів H.influenzae .

Антибіотики 4-го покоління досить активні проти N.meningitidis (МІК 0,008 мг / л), N.gonorrhoeae (МІК 0,02 мг / л), а також нерідко виділяється у хворих з нейтропенією Aeromonas hydrophila.

Якщо ж говорити про "слабкі місцях" антибактеріальної активності даного покоління цефалоспоринів, то це Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Клінічне застосування цефалоспоринів 4 -го покоління. Незважаючи на те що цефалоспорини 4 -го покоління недавно почали застосовувати в клінічній практиці , вже накопичений значний досвід їх використання при лікуванні різних інфекційних захворювань. У більшості досліджень з вивчення клінічної ефективності та безпеки даної групи антибіотиків (зокрема , цефепіму ) препаратом порівняння був цефтазидим . Як правило , випробування проводили на контингентах госпіталізованих пацієнтів з інфекційними захворюваннями , протягом яких розцінено як середньої тяжкості і тяжкий , що опинилися резистентними до проведеного на догоспітальному етапі лікуванню антибактеріальними препаратами різних груп .

Цефепім і цефтазидим виявилися порівнянними за вираженості терапевтичної та бактеріологічної ефективності при лікуванні інфекцій нижніх дихальних шляхів. Дані висновки виявилися почасти несподіваними , оскільки , згідно з результатами оцінки антибактеріальної активності in vitro , передбачалася більш висока чутливість мікроорганізмів , резистентних до цефалоспоринів 3-го покоління , до дії препаратів 4 -го покоління. Крім того , не вдалося продемонструвати більш високу Антіпсевдомонадние активність цефепіму в порівнянні з цефалоспоринами 3-го покоління.

При застосуванні цефепіму в регіонах, де поширені мікроорганізми, конститутивно резистентні до дії цефалоспоринів 2-3-го поколінь, ефективність препарату виявилася порівнянної з такою карбапенеми.

Близькі результати отримані і при лікуванні цефепіму хворих з інфекціями сечовивідних шляхів, шкіри, кістково-суглобового апарату, органів малого таза і черевної порожнини. У той час як результати несравнітельное клінічних випробувань підтверджували високу ефективність цефепіму, в порівняльних дослідженнях не виявлено суттєвих переваг препарату при зіставленні його з цефалоспоринами інших поколінь.

Втім, незважаючи на те, що з клінічних позицій ефективність цефепіму виявилася порівнянної з такою цефтазидиму, результати фармакоекономічних досліджень свідчили про певні переваги першого антибіотика. Враховуючи ту обставину, що вартість 1 г кожного з антибіотиків приблизно однакова, але кратність введення цефепіму (2 рази на добу) менше такої цефтазидиму (3 рази на добу), перевагу віддають цефалоспорину 4-го покоління.

При емпіричному призначенні антибіотиків лихорадящим хворим з нейтропенією цефепим продемонстрував високу ефективність незалежно від додаткового призначення глікопептидів (ванкоміцину). Однак і в даній клінічній ситуації не вдалося підтвердити істотних переваг цефалоспорина 4-го покоління в порівнянні з цефтазідімом або комбінацією "піперацилін + гентаміцин". Не виявлено також значущих відмінностей у вираженості терапевтичної та бактеріологічної активності цефепіму і цефтазидиму у хворих з бактеріємією.

Таким чином , дослідники стикаються з певними відмінностями в оцінці активності цефалоспоринів 4 -го покоління in vitro і in vivo . Виявляючи високу мікробіологічну ефективність in vitro щодо широкого спектра грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів і характеризуючись стійкістю до деградуючому дії найбільш поширених хромосомних і плазмідних бета- лактамаз , цефалоспорини 4 -го покоління поки не змогли продемонструвати істотних переваг в порівнянні з цефтазідімом та іншими цефалоспоринами 3-го покоління при застосуванні в клінічній практиці. Очевидно , що проведені і плановані в найближчому майбутньому масштабні багатоцентрові порівняльні випробування дозволять уточнити роль і місце цефалоспоринів 4 -го покоління в хіміотерапії інфекційних захворювань.

Побічні ефекти цефалоспоринів

Побічні ефекти цефалоспоринів в чому схожі з такими інших бета- лактамних антибіотиків .

Перш за все це реакції гіперчутливості - висипання на шкірі , бронхоспазм , транзиторна еозинофілія периферичної крові і, вкрай рідко , анафілактичний шок. Примітно , що частота розвитку алергічних реакцій на фоні прийому пеніцилінів вище , ніж при призначенні цефалоспоринів . Незважаючи на близькість хімічної структури та цефалоспоринів , перехресні алергічні реакції між антибіотиками цих груп , зустрічаються нечасто. Так , за даними ряду дослідників , розвиток перехресних реакцій при лікуванні цефалоспоринами спостерігається у 5-10% хворих , у яких виникають алергічні реакції на введення пеніцилінів . Проте рекомендується дотримуватися обережності при призначенні цефалоспоринів хворим , у яких в анамнезі є вказівки на розвиток реакції гіперчутливості негайного типу до пеніцилінів .

При внутрішньовенному введенні великих доз цефалоспоринів, особливо при повторних ін'єкціях, можуть спостерігатися скороминуща гіпертермія, нападоподібний кашель, міалгії.

Нефротоксичність відноситься до нечасто виникають побічних ефектів цефалоспоринів і, як правило, пов'язана з реакцією гіперчутливості. Лише при введенні великих доз антибіотиків можливе пряме нефротоксичну дію.

У ряді випадків прийом цефалоспоринів супроводжується мінімально або помірно вираженими ознаками гепатотоксичности - транзиторним підвищенням активності амінотрансфераз і лужної фосфатази.

У сучасній літературі наводяться повідомлення про порушення кровотворення при введенні "новітніх" цефалоспоринів; окремі випадки кровоточивості пов'язують з придушенням цефалоспоринами зростання мікрофлори, відповідальної за вироблення вітаміну К. До числа "гематологічних" ускладнень відносять також субклінічний гемоліз, манифестирующий позитивною пробою Кумбса.

При прийомі таблетованих форм цефалоспоринів можливі шлунково-кишкові розлади, що пояснюється придушенням зростання анаеробних коків, грам негативних анаеробів, ентеробактерій з "замінних" розмноженням Clostridium difficile, Candida spp., Ентерококів у окремих хворих.