Механизм реакции Виттига.
На первой стадии происходит формирование илида фосфора 2: алкилтрифенилфосфоний галогенид (1) депротонируется в присутствии сильного основания (например, NaH, использование литиевых оснований не желательно, так как ведет к побочным процессам), хотя при наличие акцепторных заместителей депротонирование можно проводить уже в присутствии аминов (DBU или DIPEA).
Дальнейшее протекание реакции зависит от природы илида 2, а также условий проведения реакции, например, наличия ионов лития.
При R1 = алкил, реакция протекает с кинетическим контролем с образованием на промежуточной стадии бетаина 3. При этом нуклеофильная атака альдегида илидом 2 происходит таким образом, чтобы стерически объемные заместители находились в транс-положении. Бетаин 3 быстро образует циклический интермедиат 4, при разложении которого образуется Z-алкен.
При R1 = электрон-дефицитная группа, реакция происходит путем непосредственного [2+2] циклоприсоединения. Стерически объемные заместители также находятся на наибольшем удалении друг от друга, что определяет E-селективность процесса в целом.[2],[3],[4].
Модификации метода
Реация Виттига является важнейшим методом получения алкенов, однако, в обычных условиях ее проведения при использовании алкилзамещенных илидов фосфора удается селективно получать только Z-алкены, тогда как E-алкены образуются только в качестве примеси.
В 1966 году Шлоссер и Кристманн (Schlosser, Christmann) обнаружили, что селективность может быть изменена при проведении реакции Виттига в присутствии дополнительных количеств фениллития в качестве основания при низкой температуре с последующей обработкой HCl и/или t-BuOK/t-BuOH (1:1).
Механизм
Эритро-бетаин 1 образующийся при низкой температуре в результате реакции Виттига (см. механизм) обрабатывают дополнительным эквивалентом фениллития, что дает эритро-бетаин-литиевый аддукт 2, который быстро перегруппировывается в более устойчивый трео-бетаин-литиевый аддукт 3(термодинамический контроль). Литиированный трео-бетаин 3 обрабатывают раствором хлороводорода в подходящем растворителе (например, эфире) и/или t-BuOK/t-BuOH (1:1), получая трео-бетаин 4, который разлагается через образование циклического интермедиата 5 до E-алкена 6.
При использовании вместо HCl других электрофилов (например, I2 или алкилгалогенидов), удается получать замещенные E-алкены.[5],[6].
Промышленное использование
Реакцию Виттига химики-органики сразу взяли на вооружение. Реакция позволяла легко и надежно соединять двууглеродные структуры, используя соответствующий алкилгалогенид и карбонильное соединение, синтез которых в свою очередь тоже не представлял особых сложностей. Причем стабильные фосфораны (производные гипотетического фосфорана PH5) образуют преимущественно транс-олефины, тогда как нестабильные – смесь цис- и трансизомеров. В присутствии оснований Льюиса (амины) и в полярном растворителе возможен стереоспецифический синтез цис-олефинов. В реакцию вступают разнообразные альдегиды, кетоны, тиокетоны, формамиды и кетены.
Самые главные достоинства синтеза – образование олефинов со строго определенным положением кратной связи и высокий выход конечного продукта. Реакцию Виттига до сих пор считают наиболее эффективным способом получения олефинов.
Вскоре значение этой реакции возросло еще больше, благодаря дальнейшим исследованиям, проведенным Виттигом и группой его коллег в университетах Тюбингена и Гейдельберга. Среди них предложенный им синтез витамина А, на основе своей именной реакции.[7],[8],[9].
Схема синтеза витамина А
В начале 1960-х гг. появилось более сотни статей о специфическом применении реакции Виттига, а к середине 1980-х их было уже тысячи. Существует также множество технических сфер применения этой реакции. Далее представлены схемы получения некоторых наиболее широко используемых фармакологических препаратов, в основе которых лежит реакция Виттига.
Схема синтеза триптицена
Схема синтеза прогестерона
Схема синтеза кортизона
Схема синтеза витамина D2
