Антиген-специфическая терапия рассеянного склероза

Антиген-специфическая терапия PC является довольно привлекательным методом терапии из-за своего избиратель­ного действия. Единственным общепризнанным препаратом этого ряда в, достигшим стадии клинического применения, настоящее время является Копаксон (Тева, Израиль).

Копаксон® — это стерильный лиофилизированный поро­шок, содержащий 20 мг глатирамерацетата и 40 мг манни-тола. Глатирамерацетат является действующим веществом Копаксона и представляет собой уксуснокислую соль синте­тических полипептидов, образованных четырьмя аминокис­лотами — L-тирозином, L-аланином, L-глутаминовой кисло­той и L-лизином, входящими в состав основного белка мие­лина (ОБМ), в соотношении 1,9:4,7:1,0:6,0.

Копаксон применяется в виде ежедневных подкожных инъекций в дозе 20 мг (лиофилизированный порошок Копаксона разводится водой для инъекций 1 мл) в течение длительного времени.

Копаксон относится к классу иммуномодуляторов и об­ладает способностью блокировать миелин-специфические аутоиммунные реакции. Действие Копаксона связано с дву­мя основными механизмами: (1) с конкурентным связыва­нием с антигенами HLA, и (2) с индукцией антиген-специ­фических супрессорных Т-клеток. Копаксон активно вытес­няет ОБМ, миелин-олигодендроцитарный гликопротеин и протеолипидный протеин из связи с антигенами HLA на антигенпредставляющих клетках, через посредство которых происходит узнавание антигена рецепторами Т-клеток. Это обусловливает специфичность действия Копаксона при PC. Тем самым Копаксон играет роль “ложной мишени”, при взаимодействии с которой запускается пролиферация анти­ген-специфичных Тh2-лимфоцитов и торможение антиген-специфичных эффекторных Thl-лимфоцитов. Активирован­ные Тп2-лимфоциты проникают через гемато-энцефалический барьер, где находятся в режиме ожидания и перекрестно активируются антигенами миелина, сдерживая развитие аутоиммунной реакции против ОБМ. При этом выделяются противоспалительные цитокины, а синтез провоспалительных цитокинов снижается. Копаксон обладает специфичес­ким действием при PC и не оказывает генерализованного влияния на основные звенья нормальных иммунных реак­ций организма, что принципиально отличает его от неспеци­фических иммуномодуляторов, включая препараты бета-интерферонов.

Подробное клиническое изучение препарата проводи­лось в двух развернутых, мультицентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях третьей фазы, в том числе с использованием МРТ-контроля, а также в дли­тельном 7-летнем открытом исследовании в США, которое продолжается до сих пор.

На основании этих исследований, были сделаны выводы о достоверном снижении частоты обострении при ремиттирующей форме PC на 32%, об уменьшении степени инвалидизации и стабилизации состояния у 81% больных PC. При длительном непрерывном лечении Копаксоном риск возник­новения обострения уменьшается до 1 обострения за 5 лет. При этом был отмечен возрастающий и стойкий эффект от лечения с течением времени — спустя 5 лет у 70% больных отмечали стабилизацию или улучшение состояния. Антите­ла к Копаксону не обладают нейтрализующим действием и не влияют на его клиническую эффективность. В недавно завершенном европейско-канадском исследовании с исполь­зованием МРТ головного мозга было показано, что при не­прерывном лечении Копаксоном в течение 18 месяцев досто­верно уменьшается число и объем активных (контрастированных) очагов и Т2-очагов, что идет параллельно с умень­шением частоты обострении. В на­стоящее время имеются предварительные данные об анало­гичной эффективности при PC новой формы Копаксона для приема внутрь (капсулы).

Копаксон имеет благоприятный профиль безопасности — из побочных эффектов отмечаются лишь местные реак­ции и, редко, общая постинъекционная реакция в виде ко­ротких эпизодов покраснения лица, затруднения дыхания, чувства стеснения в груди, которые, возникая сразу после инъекции, проходят самостоятельно через несколько минут.

НИИ неврологии РАМН, совместно с кафедрой невроло­гии и нейрохирургии РГМУ и клиникой нервных болезней им. А.Я. Кожевникова ММА им. И.М. Сеченова наблюдали 32 больных с ремиттирующей формой PC, получавших пре­парат Копаксон в дозе 20 мг ежедневно, подкожно, непре­рывно в течение 1,5 лет. Возраст больных составлял от 21 до 50 лет (средний возраст — 34 года). Среднее число обостре­нии — 2,56 за последние 2 года болезни. Исходный балл по шкале инвалидизации J.F. Kurtzke [1983] был в пределах от О до 5,0 (средний балл - 2,76). За лечебный период частота обострении PC достоверно снизилась на 86,5% (р=0,001), обострения имели место у 7 пациентов, из них 1 — выражен­ное, 2 — умеренных, остальные легкие. Отмечалось также статистически достоверное уменьшение степени инвалидиза­ции на 14,7%) по шкале EDSS [Kurtzke J.F., 1983], при этом У 56,3% (18 человек) больных отмечалось улучшение состо­яния, у 31,25%о (10 человек) — стабилизация состояния.

Усугубление симптоматики имело место у 12,5% больных (4 человека). Обращала на себя внимание хорошая переноси­мость препарата. Местные реакции имели место у 25 боль­ных в виде умеренной гиперемии и болезненности в местах инъекции, которые длились не более 15 мин. и повторялись после инъекций в течение 1-2 месяцев. У 2 больных отмеча­лась самокупирующаяся общая постинъекционная реакция в виде покраснения лица, затрудненного дыхания, наблюдав­шаяся у каждого больного не более 3 раз за весь лечебный период.

Таким образом, применение препарата Копаксона пока­зало его клиническую эффективность при ремиттирующей форме PC как в виде уменьшения частоты обострении, так и в виде улучшения состояния или его стабилизации у боль­шинства больных. Препарат Копаксон оказался безопасным и хорошо переносимым больными лекарственным средством.

Наличие двух групп препаратов с одинаковой клиничес­кой эффективностью и различным иммуномодулирующим механизмом действия — интерферонов и Копаксона — ста­вит вопрос о предпочтительности выбора каждого из них для лечения PC в каждом конкретном случае.

Сравнение эффективности бета-интерферонов и Копаксо­на на основе проведенных клинических испытаний доста­точно сложно из-за различной постановки каждого из ис­следований. J. Wolinski [1995] попытался сравнить эти пре­параты по влиянию на частоту обострении и пришел к вы­воду, что они дают примерно одинаковый клинический эф­фект — снижение на 30% числа обострении, подтвержден­ное с помощью МРТ головного мозга, отражающей достовер­ное снижение числа и объема контрастированнных очагов и Т2-очагов. Вместе с тем, бета-интерфероны обладают более широким и выраженным спектром побочных эффектов по сравнению с Копаксоном. Это важно учитывать при долго­срочной терапии. Начиная с 18-24 месяцев лечения, выраба­тывающиеся к бета-интерферонам нейтрализующие антите­ла, предположительно, снижают их эффективность. Антите­ла, вырабатывающиеся к Копаксону, не снижают клиниче­ской эффективности лечения. Ни один из препаратов не сле­дует применять во время беременности, особенно бета-интер­фероны, из-за которых возрастает риск выкидышей. Вместе с тем, эффективность Бетаферона при вторично-прогредиентной форме доказана, в то время как аналогичных иссле­дований Копаксона не проводилось. Для некоторых больных оказывается существенной частота инъекций препарата. В этом плане наиболее удобен Авонекс, вводимый 1 раз в не­делю внутримышечно, и наименее удобен Копаксон, кото­рый вводят ежедневно. Еще одной положительной стороной Авонекса является возникновение гриппоподобной реакции 1 раз в неделю.

Необходимо отметить, что в России, наряду с вышеука­занными препаратами, для лечения PC используется ряд иммуномодуляторов отечественного производства (тактивин, тималин, миелопид, человеческий лейкоцитарный ин-терферон). Однако их эффективность в контролируемых ис­следованиях не доказана.