ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРЕДАЧУ ИМПУЛЬСОВ В ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ.

М-холиномиметики. Антихолинэстеразные средства.

М-холиноблокаторы.

Нейротропными называют средства, влияющими на нервную систему.

В отдельные группы выделяют средства, влияющие на центральную и периферическую нервную систему.

В периферической нервной системе различают афферентную и эфферентную ее части.

Нервные волокна, которые проводят возбуждение от органов и тканей к ЦНС называются афферентными, а волокна, проводящие возбуждение от ЦНС к органам и тканям, эфферентными.

Афферентная иннервации

представлена: чувствительными нервными окончаниями

и чувствительными нервными волокнами.

К чувствительным рецепторам относятся болевые (ноцицептивные), температурные, тактильные (рецепторы осязания), обонятельные, вкусовые и некоторые другие рецепторы

. К средствам, угнетающим афферентную иннервацию относятся местноанестезирующие средства, вяжущие, обволакивающие, адсорбирующие средства.

К средствам, стимулирующие окончания афферентных нервов относятся раздражающие средства (горчичное эфирное масло, раствор аммиака, ментол и др.).

Эфферентная иннервация представлена

1) двигательными нервными волокнами, иннервирующими скелетные мышцы, и

2) вегетативными нервами, иннервирующими внутренние органы, железы, кровеносные сосуды.

Вегетативные нервы делятся на симпатические (адренергические) и парасимпатические (холинергические) нервы.

В адренергических нервах в нейроэффекторных синапсах в качестве медиатора выделяется норадреналин,

в холинэргических – ацетилхолин.

Вегетативные нервы состоят из двух нейронов преганглионарных и ганглионарных.

В холинергических (парасимпатических) нервах тела преганглионарных нейронов локализуются в стволовой части головного мозга и в крестцовой части спинного мозга.

Аксоны преганглионарных нейронов покинув, соответственно головной мозг (в составе III, YII, IX и X пары черепномозговых нервов) и спиной мозг, оканчиваются в парасимпатических ганглиях, где контактируют с ганглионарными нервными клетками, образуя ганглионарные синапсы.

Аксоны ганглионарных нейронов оканчиваются на клетках иннервируемых органов, образуя нейроэффекторные синапсы.

Средства, влияющие на передачу импульсов в холинергических синапсах.

Термином синапсы, как известно, обозначают контакты между окончаниями нервных волокон и клетками на которых они оканчиваются (нервные клетки или клетки органов и тканей).

С помощью ацетилхолина (АХ) передается возбуждение

- в вегетативных ганглиях (как симпатических, так и парасимпатических),

- в синапсах, образованных окончаниями постганглионарных холинергических волокон и клетками эффекторных органов и тканей,

- в нервно-мышечных синапсах (контакты двигательных нервных волокон с клетками скелетных мышц).

. Холинорецепторы, возбуждаемые ацетилхолином, обладают неодинаковой чувствительностью к некоторым фармакологическим средствам. На этом основано выделение так называемых:

1) мускариночувствительных и

2) никотиночувствительных холинорецепторов,

т.е. М- и Н -холинорецепторы.

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических волокон, а также в ЦНС (кора, ретикулярная формация).

Различают подтипы М-холинорецепторов – М1-, М2-, М3-холинорецепторы.

В ЦНС и энтерохромаффиноподобных клетках желудка локализованы М1-холинорецепторы;

в сердце - М2-холинорецепторы;

в гладких мышцах внутренних органов, железах (слюнных, бронхиальных, потовых) и эндотелии сосудов – М3-холинорецепторы.

При возбуждении М1- и М3 холинорецепторов через Gq-белки активируется фосфолипаза; образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са2+ из саркоплазматического ретикулума. Повышается уровень внутриклеточного Са2+, развиваются возбудительные эффекты.

При стимуляции М2–холинорецепторов сердца через Gi–белки угнетается аденилатциклаза, снижается уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са2+.

При возбуждении М2-холинорецепторов через Go-белки активируются К+ каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны.

Все это ведет к развитию тормозных эффектов.

М2-холинорецепторы имеются на окончаниях постганглионарных парасимпмпатических нервных волокон (на пресинаптической мембране); при их возбуждении выделение ацетилхолина уменьшается.

Выделяют два типа Н-холинорецепторов: Н_N и Н_м.

Н_N -холинорецепторы находятся

-в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев,

- в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников,

-в каротидных клубочках.

Кроме того, Н_N-холинорецепторы обнаружены в ЦНС.

Н_м.-холинорецепторы локализуются в поперечнополасатых мышцах.

Н-холинорецепторы расположены:

-в постсинаптической мембране ганглий симпатических и парасимпатических нервов,

-в мозговом слое надпочечников,

-в синокаротидной зоне,

-в поперечнополосатых мышцах (скелетные, дыхательные, полости рта и глотки, голосовых связок и др.),

-в ЦНС.

Чувствительность к фармакологическим веществам разных Н-холинорецепторов неодинакова, что позволяет выделять Н-холинорецепторы ганглиев и Н-холинорецепторы скелетных мышц.

\

Медиатор ацетилхолин образуется из холина и ацетилхоэнзима А при участии фермента холинацетилтрансферазы в цитоплазме окончаний холинергических нервов и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах).

При поступлении нервных импульсов ацетилхолин выделяется из везикул в синаптическую щель и воздействуют на холинорецепторы постсинаптической мембраны.

Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин изменяет проницаемость постсинаптической мембраны.

Холинергический синапс.

ХАТ - холинацетилтрансфераза; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Ацх - ацетилхолин; АХЭ - ацетилхолинэстераза

При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы Na проникают внутрь клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны. Падение мембранного потенциала достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, вначале возникнув в области синапса, затем распространяется по всей мембране клетки (вторичный мессенджер - циклический гуанозинмонофосфат - цГМФ).

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах) или диффундирует из синаптической щели (вегетативных ганглиях).

В результате гидролиза ацетилхолина образуется холин, который в значительном количестве (до 50%) реобсорбируется нервными окончаниями, входт в везикулы и вновь используется в синтезе ацетилхолина.

В ацетилхолинэстеразе имеются анионный и эстеразный цетры.

При взаимодействии с ацетилхолином с анионным центром фермента связывается положительно заряженный четвертичный атом азота ацетилхолина, а с эстеразным центром – углерод его карбонильной группы.

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ, НАБЛЮДАЕМЫЕ ПРИ ВОЗБУЖДЕНИИ ПАРАСИМПАТИЧЕСКОЙ (ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ) ИННЕРВАЦИИ

М-холиномиметические эффекты:

-Брадикардия. Затруднение атрио-вентрикулярной проводимости.

-Расширение сосудов скелетных мышц и желез.

-Повышение тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов – бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря (тонус сфинктеров снижается), миометрия.

-Увеличение секреции желез – бронхов, желудка, кишечника, потовых, слюнных, носоглоточных желез.

-Сужение зрачков (миоз) вследствие сокращения круговой мышцы радужки глаза.

-Спазм аккомодации (зрение устанавливается на ближнюю точку видения ) вследствие сокращения цилиарной (ресничной) мышцы.

Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические Н-холинорецепторы (никотиноподобное действие) про­является при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином).

В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как след­ствие, повышение артериального давления.

Происходит это вследствие возбуж­дения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.

В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.

Лекарственные вещества могут воздействовать на следующие этапы синаптической передачи в холинергических синапсах:

1. синтез ацетилхолина;

2. процесс освобождения медиатора;

3. взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;

4. энзиматический гидролиз ацетилхолина;

5. обратный нейрональный захват холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина.

В качестве лекарственных средств наибольший интерес представляют вещества, влияющие на холинорецепторы и холинэстеразу.

Вещества, возбуждающие холинорецепторы называются холиномиметиками, в своем действии они «подражают» ацетилхолину, а вещества, которые блокируют холинорецепторы, называют холиноблокаторами.

Антихолинэстеразные средства – это лекарственные средства, которые блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом замедляют расчепление ацетилхолина.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ.

1. Средства, влияющие на М -, Н – холинорецепторы

М -, Н - холиномиметики: Ацетилхолин Карбахолин

М -, Н - хлиноблокаторы: Циклодол

2. Антихолинэстеразные средства

Физостигмина салицилат Прозерин (неостигмин) Пиридостигмин Ривостигмин Эдрофоний Донепезил Галантамина гидробромид Фосфакол Армин

3. Средства, влияющие на М- холинорецепторы

М-холиномиметики: Мускарин Пилокарпин Ацеклид

М-холиноблокаторы: Атропин Скополамин Платифилин Метацин Ипратропий Пирензепин

4. Средства, влияющие на Н- холинорецепторы

Н-холиномиметики: Цитизин Лобелина гидрохлорид

Блокаторы Н-холинорецепторов:

Ганглиоблокирующие средства - Бензогексоний Пентамин Гигроний Пирилен Арфонад

Миорелаксанты периферического действия (Курареподобные средства) - Тубокурарина хлорид Панкурония бромид Пипекурония бромид Дитилин.

М-, Н-холиномиметики

К средствам, прямо стимулирующим М- и Н- холинорецепторы относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин).

Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах.

В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он быстро разрушается ацетилхолинэстеразой, действует кратковременно (минуты). Ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н-холинорецепторы.

При системном действии ацетилхолина преобладают М-холиномиметические эффекты:

-брадикардия,

-расширение сосудов и снижение артериального давления, --

-повышение тонуса и сократительной активности гладкой мускулатуры внутренних органов (бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря, миометрия).

Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Н-холиномиметический эффект препарата отчетливо выявляется при блокировании М-холинорецепторов, например атропином. При этом могут наблюдаться: тахикардия, повышение артериального давления.

Ацетилхолин оказывает стимулирующее влияние на Н-холинорецепторы скелетных мышц. Вызвает возбуждение ЦНС, рвоту.

Более стойким, чем ацетилхолин является его аналог карбохолин, полученный синтетическим путем. Продолжительность его действия 1 – 1,5 часа.

Растворы карбохолина иногда назначают в виде глазных капель для снижения повышенного внутриглазного давления.

М-, Н-холиноблокаторы

К средствам блокирующим М- и Н- холинорецепторы относится ц и к л о д о л. Он угнетае М- и Н- холинорецепторы в ЦНС и применяется для лечения болезни Паркинсона.

Антихолинэстеразные средства (АХЭ).

Механизм действия этой группы лекарственных препаратов состоит в блокаде ацетилхолинэстеразы – фермента, разрушающего ацетилхолин.

Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на М- и Н-холинорецепторы.

Таким образом, эти препараты действуют аналогично М,Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин.

Данные средства обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М- и Н-холинорецепторы.

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы:

1) Антихолинэстеразные средства обратимого действия.

К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие. Их действие длится 2-10 часов.

2)Антихолинэстеразные средства средства необратимого типа действия.

Эти средства очень прочно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и др. препараты из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ – зарин, заман).

Первым антихолинэстеразным веществом , примененным в медицинскойпрактике был физостигмин. Физостигмин является природным алкалоидом из калабарских бобов - семян западно-африканского вьющегося растения Physotigma venenosum.

В нашей стране чаще используется Прозерин (неостигмин)(таблетки по 0, 015; ампулы по 1 мл 0, 05%, в глазной практике - 0, 5%; Proserinum), являющийся синтетическим соединением.

Прозерин по химическому строению представляет собой аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Длительность действия прозерина около 4 ч.

В связи с однонаправленностью действия всех перечисленных препаратов у них будут практически общие эффекты.

Фармакологические эффекты прозерина:

1) сужение зрачков (миоз) — сокращение круговой мышцы ра­дужки;

2) спазм акккомодации — хрусталик становится более выпуклым, так как вследствие сокращения ресничной (цилиарной) мышцы рас­слабляется циннова связка (ресничный поясок); глаз устанавлива­ется на ближнюю точку видения;

3) брадикардия вследствие усиления тормозного влияния блуж­дающего нерва на синоатриальный узел;

4) затруднение атриовентрикулярной проводимости в связи с уси­лением тормозного влияния блуждающего нерва на атриовентрикулярный узел;

5) повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, матка);

6) увеличение секреции экзокринных желез (слюнные, бронхиаль­ные железы, железы желудка и кишечника, потовые железы);

7) облегчение нервно-мышечной передачи — усиление сокращений скелетных мышц.

Показания к применению прозерина:

1. Миастения - аутоиммунное заболевание, при котором образу­ются аутоантитела к N_м-холинорецепторам скелетных мышц, умень­шается количество N_м-холинорецепторов и нарушается нервно-мы­шечная передача.

Заболевание проявляется слабостью скелетных мышц. Развиваются птоз (опущение век), диплопия, наруше­ние жевания, а также дисфагия и дизартрия, ослабление сократимости мышц шеи, конечностей. Прозерин при миастении оказывает симптоматическое действие, восстанавливая на время нервно-мышечную передачу. Препарат на­значают внутрь, а при миастеническом кризе (сильная мышечная сла­бость, нарушение глотания, дыхания) — под кожу или внутримышечно.

2. В качестве антагониста курареподобных средств антидеполяри-зующего конкурентного действия.

3. Послеоперационная атония кишечника или мочевого пузыря. Пре­парат вводят под кожу или внутримышечно.

4. Глаукома; применяют редко.

Побочные эффекты прозерина: миоз, спазм аккомодации, уве­личение секреции слюнных и бронхиальных желез, бронхоспазм, тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, артериальная гипотензия, аллергические реакции. При передозировке неостиг­мина возможно развитие холинергического криза, который по сим­птомам сходен с миастеническим кризом (нарушение нервно-мы­шечной передачи, мышечная слабость).

Пиридостигмин (местинон) сходен по действию с неостигмином. Применяется при миастении. Действует более продолжительно — около 6 ч; мускариноподобные эффекты менее выражены.

Эдрофоний (тензилон) при внутривенном введении действует че­рез 30—60 с; продолжительность действия около 10 мин. Эдрофоний применяют при миастеническом кризе.

При мышечных параличах, связанных с нарушениями ЦНС, на­пример, при параличах после полиомиелита, применяют галантамин (нивалин), хорошо проникающий через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, галантамин используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, в качестве антагониста курарепо-добных средств антидеполяризующего конкурентного действия. Галантамин был одним из первых антихолинэстеразных средств, которые стали применять при болезни Альцгеймера. При этом за­болевании применяют также ривастигмин (экселон).

Однако в настоящее время наиболее эффективным препаратом при болезни Альцгеймера считают донепезил, который избиратель­но ингибирует ацетилхолинэстеразу ЦНС, мало влияя на перифе­рическую ацетилхолинэстеразу.

Противопоказаниями к назначению антихолинэстеразных средств являются эпилепсия, болезнь Паркинсона, бронхиальная астма, стенокардия, нарушения проводящей системы сердца.

К антихолинэстеразным средствам необратимого действия отно­сятся фосфорорганические соединения (ФОС). В отличие от указан­ных выше антихолинэстеразных веществ ФОС на длительное время инактивируют ацетилхолинэстеразу. При этом происходит «старение» фермента и его инактивация становится практически необратимой.

ФОС отличаются высокой токсичностью. Некоторые из этих ве­ществ используют в качестве инсектицидных средств. Так, в качестве инсектицидов применяются карбофос, тиофос и др. Эти вещества в связи с их широким применением в быту нередко бывают причиной отравлений (отравления возможны даже при попадании этих веществ на кожу, так как они легко всасываются через кожную поверхность).

Отравления фосфорорганическими соединениями проявляются такими симптомами, как миоз, потливость, слюнотечение, удушье (бронхоспазм и увеличение секреции бронхиальных желез), брадикардия, а затем тахикардия, снижение, а затем повышение артери­ального давления, психомоторное возбуждение, рвота, спастические боли в животе. В более тяжелых случаях это сопровождается мышеч­ными подергиваниями и судорогами; возбуждение сменяется затор­моженностью, артериальное давление падает, развивается коматоз­ное состояние; смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Большинство этих симптомов связано с возбуждением парасимпа­тической иннервации. Поэтому при отравлениях фосфорорганически­ми соединениями прежде всего назначают вещества, блокирующие парасимпатическую иннервацию. Обычно применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который в этих случаях вводят внутривен­но в больших дозах (2—4 мл 0,1% раствора) и при необходимости по­вторяют введение. Кроме того, назначают реактиваторы холинэстеразы, которые при их применении в первые часы после отравления восста­навливают активность ингибированной ацетилхолинэстеразы. К таким препаратам относятся дипироксим и изонитрозин. При отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия (физостигмин, прозерин и др.) эти вещества неэффективны.

При повышении артериального давления (может быть связано с активацией симпатической иннервации и центральным действием ФОС) применяют гипотензивные средства. Дополнительными ме­роприятиями являются дача кислорода и, при необходимости, ис­кусственное дыхание. При попадании фосфорорганических соеди­нений на кожу надо вытереть ее сухим тампоном, а затем вымыть 5—6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом.