Хромосомные мутации

Название синдрома	Причина		Частота	Проявление
Аномалии аутосом
Синдром Дауна	Трисомия по 21-й хромосоме		1/500–700 новорожден-ных; носителей в четыре раза больше, но они гибнут во внутриутробном периоде	Умственная отсталость, изменение строения лица (монголоидность), у 40% имеют место различные пороки сердца; больные редко живут более 20 лет и крайне редко имеют детей
Синдром Патау	Трисомия по 13-й хромосоме		1/5000 – 7000 новорожден-ных	Расщепление губы (заячья губа), расщепление нёба (волчья пасть), пороки развития головного мозга, глазных яблок и внутренних органов (особенно сердца, почек и половых органов), полидактилия (многопалость): около 90% детей погибают в течение первого года жизни
Синдром Эдвардса	Трисомия по 18-й хромосоме		1/7000 – 10 000 новорожден-ных	Нарушения в развитии всех систем органов; около 90% детей погибают в течение первого года жизни
Синдром «кошачьего крика»	Частичная моносомия по 5 хромосоме		1|40 000 – 50 000 новорожденных	Плач очень высокого тона
Аномалии половых хромосом
Синдром Шерешевского – Тернера	Комплекс половых хромосом Х0 (моносомия)	1:2500 новорожденных; носителей гораздо больше, но они гибнут во внутриутробном периоде		Женский фенотип. Разнообразные нарушения физического и (иногда) умственного развития. Диагноз ставится, если одновременно имеется гипогонадизм и недоразвитие половых признаков (как первичных, так и вторичных), врождённые соматические пороки развития, низкий рост
Синдром Клайнфельтера	Комплекс половых хромосом XXY	1:500 мужчин		Мужской фенотип. Нарушения проявления первичных (недоразвитые уменьшенные яички с дегенерированным сперматогенным эпителием) и вторичных половых признаков, умственная отсталость (иногда), олигоспермия (поэтому обычно бесплодны)
Трисомия Х	Комплекс половых хромосом ХХХ	1:700 женщин		Аномалии развития половых органов и скелета, умственная отсталость, однако симптомы выражены не всегда, пониженная репродуктивная способность
Трисомия ХY	Комплекс половых хромосом XXXY	Очень редко		То же, что и у ХХY, но более выражено
Тетрасомия Х	Комплекс половых хромосом ХХХХ	Очень редко		То же, что у ХХХ, но более выражено
Тетрасомия XY	Комплекс половых хромосом XXXXY	Описано более 100 случаев		То же, что у XXXY, но более выражено
Пентасомия ХХ	Комплекс половых хромосом ХХХХХ	Единичные случаи		То же, что у ХХХХ, но более выражено
Пентасомия XY	Комплекс половых хромосом XXXXXY	Единичные случаи		То же, что у XXXXY, но более выражено
Дисомия XY Синдром Жакоб	Комплекс половых хромосом XYY	1:1000		Более высокий рост, слабые мышцы и импульсивное поведение (среди заключённых доля мужчин с таким генотипом составляет около 2%); все фенотипические отклонения обычно выражены слабо
Трисомия XY	Комплекс половых хромосом XYYY	Очень редко		Выраженные половые и соматические нарушения
Синдром тестикулярной феминизации	Нарушение развития половых признаков			Женский фенотип наружных половых органов, но развиваются нормальные яички; большая физическая сила. Сопоставимая с мужской (из-за высокого содержания тестостерона, обладающего анаболическими свойствами); детей иметь не могут
Андрогенитальный синдром	То же			Мужской фенотип наружных половых органов, но развиваются нормальные яичники и другие внутренние женские половые органы; детей иметь не могут

Геномные мутации

Геномные мутации являются изменениями генома – гаплоидного набора хромосом. Среди геномных мутаций выделяют несколько разновидностей.

Робертсоновские перестройки – слияния и разделения хромосом в области центромеры. Названы они по имени В. Робертсона, который предложил свою гипотезу механизма таких мутаций. Центрические слияния («робертсоновские транслокации») представляют собой слияния двух негомологичных акроцентрических хромосом с образованием одной субметацентрической хромосомы. При разделении, наоборот, одна субметацентрическая хромосома делится на две акроцентрические хромосомы. При этом должна образоваться новая центромера, иначе хромосома без центромеры будет потеряна при митозе.

Робертсоновские перестройки приводят к изменению числа хромосом в кариотипе, не влияя на общее количество генетического материала в клетке. Оба варианта перестроек представлены в природе, но робертсоновские транслокации встречаются значительно чаще. Они являются одним из магистральных путей эволюции кариотипов.

Анеуплоидия – изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору. Как правило, представляет собой добавление или потерю 1 – 2 хромосом диплоидного набора. У животных анеуплоидия обычно приводит к тяжёлым аномалиям или смерти. Однако у растений трисомия (наличие 3 гомологичных хромосом) может служить фактором генетического разнообразия. Причиной анеуплоидии является нерасхождение хромосом в мейозе и образование несбалансированных гамет.

Синдром Дауна (СД) – одно из весьма ограниченного числа наследуемых заболеваний, фенотип которого хорошо известен даже неспециалистам. Его «известность» является результатом того, что, во-первых, частота встречаемости СД достаточно высока и, во-вторых, фенотип этого заболевания легко узнаваем: больным СД свойственны характерные внешние черты, выражение лица и умственная отсталость.

Первые клинические и научные описания СД появились в середине прошлого века, а его точное определение было дано в 1866 г. Дж. Дауном, описавшим несколько таких пациентов. Гипотезы о том, что СД контролируется генетически, были сформулированы в начале XX в. К 30-м годам было высказано предположение, что это заболевание развивается в результате аберрации хромосом (структурных отклонений в хромосомном наборе), причиной которой служит их нерасхождение в процессе мейоза. В 1959 г. было обнаружено, что СД вызывается трисомией хромосомы 21, т.е. наличием в клетках трех, а не двух, как обычно, хромосом. Сегодня известно, что примерно 1 из 600 новорожденных является носителем этой аномалии. Кроме того, по современным оценкам, примерно 1 из 150 оплодотворенных яйцеклеток человека является носительницей трисомии 21 (большинство яйцеклеток с трисомиями гибнет). Пациенты с СД составляют около 25% всех умственно отсталых, формируя самую большую этиологически однородную группу умственно отсталых.

Генетический механизм СД представляет собой иллюстрацию явления хромосомных аберраций. О них уже шла речь в гл. I. Коротко повторим сказанное там. Во время формирования половых клеток – гамет – все 23 пары хромосом делятся, и каждая гамета становится носителем одной хромосомы из каждой пары. Когда спермий оплодотворяет яйцеклетку, хромосомные пары восстанавливаются, причем в каждой паре одна хромосома приходит от матери, вторая – от отца. Несмотря на отлаженность процесса образования гамет, в нем случаются ошибки, и тогда разделение хромосомных пар нарушается – появляется гамета, которая содержит не одну хромосому, а их пару. Это нарушение называется нерасхождением хромосом. Когда такая гамета при оплодотворении сливается с нормальной гаметой, образуется клетка с тремя одинаковыми хромосомами; подобное явление и называется трисомией. Нерасхождение хромосом служит главной причиной спонтанных абортов в течение первых нескольких недель жизни плода. Тем не менее существует некоторая вероятность того, что зародыш с аномальным хромосомным набором продолжит развитие.

Точная причина нерасхождения неизвестна. Надежным коррелятом трисомии-21 является возраст матери: согласно исследованиям, у 56% матерей старше 35 лет плоды оказываются носителями трисомии-21, и в таких случаях примерно 90% диагностированных женщин предпочитают искусственно прервать беременность. Поскольку СД появляется «заново» в каждом поколении (нерасхождение – единичное событие, вероятность появления которого увеличивается с возрастом матери), постольку СД нельзя рассматривать как заболевание, передающееся по наследству.

Моноплоидия (гаплоидия) – гаплоидное состояние диплоидного организма. Эта мутация интенсивно изучается у растений, так как позволяет видеть проявление рецессивных аллелей. У животных моноплоидия обычно приводит к летальному исходу.

Автополиплоидия – наличие в клетке более двух одинаковых гаплоидных наборов. Эта разновидность довольно широко представлена в природе у протистов, грибов и растений. У животных встречается редко и обычно приводит к летальному исходу на ранних стадиях эмбриогенеза.

Цитоплазматические мутации

Генетическая информация органелл (в отличие от хромосомной) представлена в зиготе в разном объёме от каждого из родителей. Чаще всего преобладает вклад материнского организма, но у некоторых видов наследуются внеядерные геномы от обоих родителей. Мутации генома органелл обычно представлены точечными мутациями и делециями. Основными носителями внеядерной генетической информации в клетках высших эукариот являются хлоропласты и митохондрии.

У позвоночных митохондрии являются единственным хранилищем внеядерного генетического материала. Источником митохондрий в зиготе, вероятно, служит только яйцеклетка. Хотя 95% митохондриальных белков кодируются в ядре, мутации мт-ДНК происходят в 10 раз чаще, чем в ядерных генах. Фенотипическое проявление мутаций мт-ДНК во многом зависит от уровня потребления АТФ той или иной тканью. Поскольку наиболее энергозависимыми являются нервная и мышечная системы, то такие мутации часто проявляются в форме различных невропатий и миопатий.

Болезни с наследственной предрасположенностью

Болезни с наследственной предрасположенностью проявляются в результате совместного действия генетических факторов и факторов среды. Практически все болезни человека, в том числе инфекционные, имеют генетическую составляющую, а наследственные заболевания в той или иной мере зависят от внешней среды, определяющей их экспрессивность.

Болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются разнообразными клиническими проявлениями. Обычно они имеют полигенную природу, хотя роль разных генов в проявлении заболеваний различна. Подверженность конкретного человека конкретному заболеванию называется наследуемостью. К болезням с наследственным предрасположением относятся большая часть самых распространённых врождённых дефектов, а также большинство тяжёлых хронических заболеваний в более позднем возрасте. Для таких болезней характерно:

- высокая частота распространения в популяциях;

- несоответствие закономерностей наследования менделевскому расщеплению;

- существование клинических форм, образующих непрерывный ряд от скрытых до резко выраженных проявлений;

- риск заболевания наиболее повышен для ближайших родственников и резко снижается по мере отдаления родства, степень риска повышается, если больны несколько членов семьи. Рассмотрим несколько примеров:

- болезнь Альцгеймера – прогрессирующее ухудшение интеллектуальных способностей в старческом возрасте. Является основной причиной старческого слабоумия. Множество форм этой болезни обусловлено её полигенным характером. Гены, обусловливающие её развитие, локализованы на 1, 14, 21 хромосомах. Локализованный на 19 хромосоме ген, возможно, играет роль гена-модификатора. Дискордантность по этой болезни у монозиготных близнецов около 50%, что указывает на равный «вклад» генотипа и среды в процесс патогенеза.

- шизофрения – загадочное заболевание. Её симптомы разнообразны и плохо систематизированы. Можно выделить странное поведение, бредовые идеи, галлюцинации. У шизофрении высокий коэффициент наследуемости и показатели конкордантности у монозиготных близнецов, что говорит о ведущей роли генотипа. В молекулярно-генетических исследованиях получены данные о связи шизофрении с определёнными локусами 5, 6, 8 хромосом, ещё более убедительные данные получены о предрасположенности к шизофрении в случае делеции участка 22 хромосомы. Однако генетика шизофрении ставит много загадок. Показатель частоты заболевания стабильно составляет около 1 % в разных культурах. Этот показатель не изменяют ни репрессивные, ни стимулирующие, например имбридинг, факторы. Вероятно, сохранность генов шизофрении в процессе эволюции человека объясняется притягательностью нетипичного поведения в периоды социальных катаклизмов. Возможно, под этим названием скрывается целая группа разных заболеваний со схожим патогенезом, т. к. фактором, способствующим появлению шизофрении можно отнести вирусные, грибковые, бактериальные, паразитарные болезни, пренатальные факторы, отношения с родителями, социальное взаимодействие.

Урок 11 – 12. Онкогенетика

Цель: познакомить учащихся с влиянием генетических факторов в формировании злокачественных перерождений клеток, с достижениями в лечении и мерами профилактики раковых заболеваний человека.

Методы: лекция.

Содержательная часть урока:

Наиболее интенсивные исследования биологии клетки и медицины касаются процесса образования и формирования злокачественных опухолей – канцерогенез, который имеет генетическую природу. Различные физические, химические и биологические (вирусные) факторы могут привести к злокачественной (неопластической) трансформации клетки – малигнизации. Опухолевая клетка в отличие от нормальной обладает рядом особенностей:

- способность к бесконтрольному автономному делению, не регулируемому по принципу обратной связи;

- способность прорастать в другие ткани, стимулируя рост капилляров, обеспечивающих их увеличение – метастазирование. Это качество является основным отличием злокачественной опухоли от доброкачественной;

- значительно меньшая потребность в ростовых факторах по сравнению с нормальными, возможно, что они сами способны вырабатывать факторы роста путём включения клеточной аутокринной системы;

- способность опухолевых клеток к неограниченно долгому делению в отличие от нормальных клеток, запрограммированных на гибель после определённого числа делений. Канцерогенез исследовался в процессе изучения онкогенных вирусов. Существует 4 группы вирусов, среди которых могут существовать онкогенные – это паповавирусы, аденовирусы, герпесвирусы (ДНК-содержащие) и ретровирусы (РНК-содержащие). Все онкогенные вирусы встраивают свой генетический материал в хромосомную ДНК, становясь частью генома клетки. Ретровирусы создают ДНК-копии в ходе обратной транскрипции. У этих вирусов существуют особые гены – онкогены, ответственные за раковое перерождение клетки. В геноме нормальных клеток многих организмов, включая человека, обнаружены последовательности, гомологичные онкогенам – протоонкогены. Предполагается, что они возникли в процессе эволюции. Вирусные онкогены возникли в процессе эволюции 1,2 млрд. лет назад. Протоонкогены весьма сходны у самых разных организмов, даже далёких в филогенетическом отношении. Столь высокая консервативность этих генов должна указывать на их важную функцию.

Возможно, протоонкогены активно экспрессируются на ранних этапах эмбриогенеза, регулируя процессы митотической активности и клеточной дифференцировки. После постепенного перехода клеточного метаболизма под общий контроль организма, их экспрессия резко уменьшается. Протоонкогены нормальных клеток могут активироваться при хромосомных перестройках, при различных мутациях, вызванных физическими и химическими канцерогенами, под влиянием вирусных регуляторных элементов, многократно увеличивающих их экспрессию. В таком случае малигнизацию можно представить как следствие аномальной экспрессии протоонкогенов. Далеко не каждая мутация в клетке приходит к канцерогенезу, для его возникновения, вероятно, требуется сочетание нескольких условий одновременно и даже несколько специфических реакций одновременно. Некоторые факторы, не являясь непосредственной причиной канцерогенеза, оказывают влияние на ход процесса. Так, гормоны не изменяют первичную структуру ДНК, но некоторые влияют на митотическую активность клеток, повышая вероятность возникновения опухолей (показательны в этом отношении эстрогены). Факторами, увеличивающими вероятность злокачественной трансформации, могут быть дефекты в системах иммунитета и репарации.

Раковые заболевания

Рак груди представляет собой одно из самых часто встречающихся онкологических заболеваний среди женщин, совокупный риск которого, по современным оценкам, составит к возрасту 85 лет для девочек, родившихся в 1990 г., около 12,6% (иначе говоря, заболеть может 1 из 8 девочек). Предположение о существовании гена (генов), ответственного за наследственную предрасположенность к раку груди, впервые было высказано более 100 лет назад. Когда оно было подтверждено, то оказалось, что примерно 5-10% всех случаев рака груди контролируются мутациями определенных генов (к настоящему моменту были картированы два таких гена – по одному на хромосомах 17 и 13).

Мутации, т.е. изменения наследственного аппарата клетки, затрагивающие целые хромосомы или их части, – наиболее часто встречающиеся примеры механизмов неменделевской генетики. Рассмотрим кратко одну из классификаций мутаций, разделяющую два их типа: гаметные (генеративные) и соматические. Первые изменяют гены, находящиеся в половых клетках; вторые – в клетках тела.

Гаметные мутации не влияют на фенотип родителей, поскольку они происходят во время формирования гаметы, т.е. когда фенотип родителя уже сформировался. Но с момента возникновения новой мутации она передается из поколения в поколение по законам Менделя. В результате таких мутаций, возникающих в поколении F0 (поколение родителей), фенотипически не проявляющих признаков болезни, а затем передающихся из поколения F1 в последующие поколения (F2, F3, ...F_n) по законам Менделя, развиваются многие наследственные заболевания. Если мутация не детальна и не ведет к серьезному повреждению репродуктивной способности, процесс передачи мутировавшего гена из поколения в поколение приводит к появлению родословных со многими носителями мутации, начавшейся только в одном аллеле (на одной из хромосом представителя поколения F₀). Так, одна из мутаций гена на хромосоме 17, приводящая к развитию раковых заболеваний, вызывает примерно 57% всех наследуемых случаев рака груди. Механизм возникновения вредоносных мутаций неизвестен. Предполагается, что в большинстве случаев это спонтанные мутации. Не установлено также, происходят они в одном аллеле (у одного индивидуума) и затем распространяются в популяции или одинаковые мутации происходят у нескольких индивидуумов. До сих пор мы говорили о гаметных мутациях. Однако примерно 90% случаев заболевания рака груди развивается в результате возникновения соматических мутаций.

Соматическими мутациями называются мутации в клетках, не связанных с формированием гамет. Они воздействуют только на самого носителя мутации (определяют его фенотип). Наиболее широко известные соматические мутации связаны с развитием рака. Соматические мутации приводят к исчезновению исходных аллелей и замене их аллелями-мутантами. Если клетка с таким аллелем-мутантом начинает делиться, то во всех ее дочерних клетках появляются аллели-мутанты. Вот почему у индивида-носителя соматических мутаций сосуществуют разные клеточные популяции – и та, которая развивается из «нормальных» клеток (неповрежденных влиянием мутагена), и та, которая развивается из клеток, содержащих аллели-мутанты и являющихся причиной заболевания. Таких индивидов – носителей смешанных клеточных популяций называют «мозаиками».

Индуцированные мутации

До сих пор речь шла о спонтанных мутациях, т.е. происходящих без какой-либо известной причины. Возникновение мутаций – процесс вероятностный, и, соответственно, существует набор факторов, которые на эти вероятности влияют и изменяют их. Факторы, вызывающие мутации, называются мутагенами, а процесс изменения вероятностей появления мутации – индуцированном. Мутации, возникающие под влиянием мутагенов, называют индуцированными мутациями.

В современном технологически сложном обществе люди подвергаются воздействию самых разных мутагенов, поэтому изучение индуцированных мутаций приобретает все большее значение.

К физическим мутагенам относятся все виды ионизирующих излучений (гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др.), ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры; к химическим – многие алкилирующие соединения, аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот, некоторые биополимеры (например, чужеродные ДНК и РНК), алкалоиды и многие другие химические агенты. Некоторые мутагены увеличивают частоту мутаций в сотни раз.

К числу наиболее изученных мутагенов относятся радиация высоких энергий и некоторые химические вещества. Радиация вызывает такие изменения в геноме человека, как хромосомные аберрации и потерю нуклеотидных оснований. Частота встречаемости мутаций половых клеток, индуцированных радиацией, зависит от пола и стадии развития половых клеток. Незрелые половые клетки мутируют чаще, чем зрелые; женские половые клетки – реже, чем мужские. Кроме того, частота мутаций, индуцированных радиацией, зависит от условий и дозы облучения.

Соматические мутации, возникающие в результате радиации, представляют собой основную угрозу населению, поскольку часто появле ние таких мутаций служит первым шагом на пути образования раковых опухолей. Так, одно из наиболее драматических последствий Чернобыльской аварии связано с возрастанием частоты встречаемости разных типов онкологических заболеваний. Например, в Гомельской области было обнаружено резкое увеличение числа детей, больных раком щитовидной железы. По некоторым данным, частота этого заболевания сегодня по сравнению с доаварийной ситуацией увеличилась в 20 раз.

В начале 50-х годов ХХ века была обнаружена возможность замедления или ослабления темпов мутирования с помощью некоторых веществ. Такие вещества назвали антимутагенами. Выделено около 200 природных и синтетических соединений, обладающих антимутагенной активностью: некоторые аминокислоты (аргинин, гистидин, метианин), витамины (токоферол, аскорбиновая кислота, ретинол, каротин), ферменты ( пероксидаза, НАДФ-оксидаза, каталаза и др.), комплексные соединения растительного и животного происхождения, фармокологические средства (интерферон, оксипиридины, соли селена и др.).

Подсчитано, что с пищей человек получает в день несколько граммов веществ, способных вызвать генетические нарушения. Такие количества мутагенов должны вызывать существенные поражения в наследственных структурах человека. Но этого не происходит, т. к. антимутагены пищи нейтрализуют эффекты мутагенов. Соотношение антимутагенов и мутагенов в продуктах зависит от способа приготовления, консервирования и сроков хранения. Антимутагенами бывают не только компоненты, но и пищевые продукты в целом: экстракты различных видов капусты уменьшают уровень мутаций в 8 – 10 раз, экстракт яблок – в 8 раз, винограда – в 4 раза, баклажана – в 7, зелёного перца – в 10, а мятного листа – в 11 раз. Среди лекарственных трав отмечено антимутагенное действие зверобоя.

Вопросы для обсуждения:

1. Участок гена, кодирующий полипептид, имеет в норме следующий порядок основания: ААГСААСААТТАГТААТГААГЦААЦЦЦ. Какие изменения произойдут в белке, если во время репликации в шестом кодоне появилась вставка тимина между вторым и третьим нуклеотидами?

2. На участке гена, кодирующего полипептид последовательность нуклеотидных оснований следующая: ГААЦГАТТЦГГЦЦАГ. Произошла инверсия на участке второго – седьмого нуклеотида. Определите структуру полипептидной цепи в норме и после мутации.

3. Расшифруйте послание:

ДОЖТВЧНАЧНАШКОДТАКМАЛКОНГНЪ

ДПЩНАЧТАКЛИХНАШКОДКОНЖЦФРДХ

НАЧБЫЛДЫМБЫЛПАЛКОНХНСКУВЗЩГ

ВДЪХЗГЧВФНАЧНЕТЖИВНАШРОДПВЧ

Какие принципы генетического кода здесь использованы?

4. Определите возможные генотипы детей в браке здоровой женщины и мужчины с синдромом Клайнфельтера?

5. Какие из следующих заболеваний не связаны с нарушением мейотического расхождения хромосом: а. Синдром Тернера; б. Синдром Дауна; в синдром кошачьего крика; г. синдром Патау.