Структурный антиоксидантный фактор.

Важным неспецифическим фактором регуляции ПОЛ, действующим практически на всех стадиях процесса свободнорадикального окисления является, так называемый, структурный антиоксидантный фактор, под которым понимается комплекс свойств биологических мембран, ограничивающий доступ молекул кислорода, его активных форм, а также радикальных интермедиатов и катализаторов ПОЛ к полиеновым жирным кислотам, входящих в структуру мембранных фосфолипидов. Доказательством роли структурного антиоксидантного фактора является резкое увеличение скорости ПОЛ при действии на мембраны хаотропных агентов, нарушающих упорядоченную структуру липидных и белковых компонентов мембраны и увеличивающих их молекулярную подвижность. Некоторые антиоксиданты (токоферол, стероиды, эйкозаноиды) кроме непосредственной способности нейтрализовывать свободные радикалы, стабилизируют липопротеидные комлексы, являющиеся основой биологических мембран.

В последние годы активно развивается представление о том, что углекислый газ – диоксид углерода (СО₂) является мощным природным ингибитором активных форм кислорода фагоцитами (А.Х.Коган с соавт.,2006). Диоксидуглерода не является как оксид азота и АФК, медиатором патологических процессов и не оказывает в отличие от них цитотоксического действия, приводящего к гибели клетки. Более того, СО₂снижает уровень провоспалительных цитокинов – альфа-ФНО и интерлейкина-6 в плазме крови. Диоксид углерода непрерывно образуется при обмене веществ в тканях всех органов, в то время как синтез оксида азота и образование АФК – процесс строго контролируемый. Диоксид углерода, снижая концентрацию супероксидного анион-радикала способствует уменьшению взаимодействия последнего с оксидом азота и образованием пероксинитрита – одного из самых мощных оксидантов. Снижение концентрации АФК, оксида азота и пероксинитрита уменьшает их токсическое действие, при этом возрастает роль этих соединений в регуляции физиологических процессов.

На рис.14представлена обобщенная схема действия антиоксидантных факторов на отдельных этапах процессов ПОЛ в организме.

Таким образом, организм обладает мощной многоуровневой системой регуляции свободнорадикального окисления, обеспечивающей контроль всего процесса в целом - от момента зарождения свободнорадикальных форм кислорода до образования продуктов ПОЛ. Это обеспечивает надежную защиту организма от свободнорадикальных повреждений и в то же время делает возможным использование свободнорадикальных реакций для осуществления жизненноважных процессов в организме. В сложной антиоксиданой системе организма условно можно выделить четыре главных звена:

1. - антиоксидантные ферменты (СОД, каталаза, пероксидазы, глутатионпреоксидаза)

2. - низкомолекулярные антиоксиданты, синтезируемые в организме (глутатион, мочевая кислота, аминокислоты, содержащие сульфгидрильную группу - цистеин, цистин и др., низкомолекулярные белки, среди которых особое место занимают металлотионеины, содержащие до 30% цистеина (в составе этих белков цистеин в 770 раз более эффективен, чем цистеин в составе глутатиона

Рис.10. Основные пути образования и утилизации свободных радикалов (по Ланкину В.З. с соавт., 2001): 0₂^*- -супероксиднй анион-радикал, НО* - гидроксильный радикал, НО₂^*- гидроперексиный радикал, Н₂О₂ – перекись водорода, L*- алкильный липидный радикал, LO₂^*- гидроперексиный липидный радикал, LOOH – липидная гидроперекись, LO^*- алкоксильный липидный радикал, LOH – гидроксипроизводное липида, продукт ферментативного восстановления LOOH, GSH- восстановленный глутатион, GSSG- исленный глутатион, α-ТОН – альфа-токоферол, α-ТО^*- феноксильный радикал альфа-токоферола, QH₂ – восстановленная форма убихинона Q₁₀(убихинол), *QH- семихинонный радикал, HO-Asc-OH- аскорбиновая кислота, HO-Asc-O*- радикал аскорбиновой кислоты (семидегидроаскорбат).

3. - природные антиоксиданты, поступающие в организм с пищей (аскорбиновая кислота, токоферол, рутин – витамин Р и другие флавоноиды, каротиноиды – предшественники витамина А и др. витамины и их предшественники. В эту же группу веществ могут быть отнесены химические элементы, входящие в состав активных центров антиоксидантных ферментов – селен, четыре атома которого входят в состав глутатионпероксидазы, цинк, марганец и медь, входящие в состав различных супероксиддисмутаз и др.

4. - специфические белки и пептиды, связывающие ионы металлов переменной валентности, катализирующие реакции свободнорадикального окисления и образования АФК (ферритин – в клетках, трансферрин – в плазме крови, церулоплазмин в плазме крови, карнозин в мышечных клетках и др.).

Ослабление антиоксидантной защиты, обусловленное самыми различными причинами, либо связанными с нарушением деятельности самих антиоксидантных факторов, либо повышением активности проксидантов и резкой интенсификацией свободнорадикальных реакций, приводящей к образованию свободнорадикальных продуктов в количестве, превосходящем возможности антирадикальной системы, всегда представляют серъезную опасность для организма. Выход свободнорадикального окисления на неуправляемый уровень неизбежно приводит к повреждению биологических мембран, нарушению их функций и в конечном итоге – к гибели всего организма

ПРОСТАГЛАНДИНЫ (PG)

ПG - биологически активные липиды, представляющие собой производные простановой к-ты (ф-ла I) и различающиеся положением заместителей и двойных связей в циклопентановом кольце и боковых цепях. Простановая кислота, в свою очередь, является производной арахидоновой кислоты.

Молекулы простагландинов имеют скелет из 20 атомов С и содержат обычно в положении 15 гидроксигруппу. В зависимости от строения цикла и характера боковых групп в нем различают простагландины типов А, В, С, D, Е, F, H, I и J (типы колец приведены в формулахII-X; простагландины G, или PGG, отличаются от PGH наличием в положении 15 группы -ООН вместо группы -ОН). Цифры в нижнем индексе букв обозначают количестводвойных связей в боковых цепях (у простагландинов типа F иногда в нижнем индексе ставится также греч.буква a или b, указывающая на ориентацию группы ОН в положении 9 относительно плоскости цикла (соответственно за или перед плоскостью цикла) (см., формулы соединений. РGF_2a (XI) и PGE₁ (XII).

Простагландины и их производные обнаружены практически во всех клетках млекопитающих [впервые выделены из пузырьковидной (везикулярной) простатической железы]. Их содержание в большинстве тканей невелико (несколько мкг/г и менее).

Индивидуальные простагландины-кристаллы или вязкие жидкости, плохо растворимые в воде. Свободные эйкозаполиеновые кислоты окисляются кислородом в присутствии комплекса ферментов. Вначале циклооксигеназа катализирует стереоспецифическое присоединение пероксидных радикалов в положения 11 и 15 с последующим образованием пероксидного мостика и циклопентанового кольца; образовавшийся PGG восстанавливается пероксидазой до более стабильного PGH - исходного соединения для биосинтеза простагландинов остальных типов.

Свободная арахидоновая кислота (эндогенная фосфолипидов или экзогенная) окисляется кислородом в присутствии комплекса ферментов. Синтез простагландинов осуществляется в два этапа: окисление под действием циклоксигеназы и конечной простагландинсинтазы. Центральным химическим процессом биосинтеза является включения молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими циклооксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют и циклизацию с образованием промежуточных продуктов простагландин-эндоперекисей ПГ G₂.

Рис.11. Биосинтез простагландинов.

В эту группу входят и соединения со сходным химическим строением — лейкотриены и тромбоксаны. Первые участвуют в аллергических и воспалительных процессах, а вторые играют заметную роль в работе свертывающей системы крови.

В ряде клеток из PGH₂ образуется тромбоксан (ТХ) типа А₂- очень нестабильное бициклическое соединение с высокой биологической активностью.

Все простагландины быстро инактивируются в организме и поэтому их концентрация в плазме крови мала (напр., 40-50 пикограмм для PGE), тогда как количество неактивных метаболитов, выделенных с мочой, может достигать 330 мкг в сутки. Катаболизм простагландинов начинается с их окисления НАД-зависимой 15-оксипростагландиндегидрогеназой, обнаруженной в цитозоле клеток млекопитающих (наибольшую активность фермент проявляет в тканях легких, плаценты, печени, почек). Простагландины обладают разнообразной физиологической активностью в низких концентрациях (10^-9 М и менее), например PGE₁:

1. Участвуют в поддержании гомеостаза.

2. Воздействуя на специфические рецепторы формируют ощущении боли

3. Участвуют в регуляции иммунного ответа.

Простагландины PGE₂:

1. Инициирует родовую деятельность

2. Ингибирует роды

3. Стимулирует синтез соляной кислоты, выработку слизи в ЖКТ, проявляя противоязвенный эффект

4. Вызывают расширение бронхов и трахеи

5. Усиливают воспалительную реакцию и т.п.

6. Снижают артериальное давление

Простагландины PGF_2a:

1. Стимулируют роды.

2. Снижают секрецию прогестерона, необходимого для имплантации в матке оплодотворенной яйцеклетки.

3. Поддерживают в расширенном состоянии грудной проток плода.

4. Повышают кровяное давление

5. Вызывают сокращение бронхов и трахеи

Кроме того, простагландины обусловливают повышение температуры тела, оказывают седативное и транквилизирующее действие, стимулируют секрециюферментов поджелудочной железой, тормозят желудочную секрецию, способны опосредовать и модулировать действие другихбиологических стимулов. Простагландины разных типов могут действовать как синергисты или антагонисты. Так, баланс между уровнем простациклина PGI₂ (ингибирует агрегацию тромбоцитов, расширяет артерии) и тромбоцитарным ТХА₂ (индуцирует агрегацию тромбоцитов, суживает артерии) - важный компонент гемостаза (поддерживает постоянный состав крови). Простагландины типов A, J и D оказывают противовирусное действие, а простагландины типов J, D и их А -производные проявляют высокую противоопухолевую активность. Вследствие чрезвычайно быстрого распада в организме простагландины действуют, в отличие от гормонов, вблизи места секреции.

Механизмы физиологического действия простагландинов разнообразны. Простагландины взаимодействуют со специфическими рецепторами цитоплазматических мембран, что приводит к изменению (увеличению или уменьшению) концентрации внутриклеточных циклических нуклеотидов (напр., цАМФ), способны проникать через мембраны (включая гематоэнцефалический барьер) и связываться с внутриклеточными компонентами, влияя, на синтез ДНК, индуцируют перенос катионов через мембраны, изменяя физиологическое состояние клеток.

Простациклин (ПГI₂)синтезируется в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет, в противоположность тромбоксану, гладкую мускулатуру сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.

Следует отметить особое значение соотношения тромбоксаны: простациклины, в частности ТхА₂/ ПГ I₂ для физиологического статуса организма. Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив, наблюдается дезагрегация тромбоцитов.

Выдвинуто предположение о важности соотношения ТхА₂ / ПГ I₂ для регуляции функции тромбоцитов invivo, сердечно-сосудистого гомеостаза и т.д.

Сейчас уже установлено, что усиление синтеза ПГ F₂ и понижение концентрации ПГ Е₂ приводят к возникновению разных форм бронхиальной астмы, изменение уровня этих простагландинов зафиксировано у больных пневмонией и бронхитом.

В плазме и сыворотке крови обычно содержатся все природные простагландины и (или) продукты их превращений. Однако все они попадают в кровь из других органов.

В самой же кровеносной системе синтезируются простациклин и тромбоксан, по своему действию эти вещества являются антагонистами. Синтезируемый в эндотелиальных клетках сосудистых стенок простациклин предотвращает прилипание тромбоцитов к стенкам и образование тромбов, а тромбоксан, синтезируемый тромбоцитами, наоборот, способствует их слипанию, агрегации, т.е. процессам, которые обеспечивают прекращение кровотечений,