Перекисная гипотеза гибели клеток. Системы антиоксидантной защиты. Роль пол в норме и при патологии

Суммируя данные литературы по повреждающемудействию окисленных препаратов ПЖК на субклеточные структур , искусственные мембраны и белковые молекулы, а также об участии процессов ПОЛ в развитии патологических состояний Ю.А. Владимиров и А.И. Арчаков (1972) выдвинули гипотезу перекисной гибели клеток.

Повреждение мембран наиболее вероятная причина необратимых нарушений, приводящих к биологической гибели клеток.

Гипотезу Ю.А. Владимиров и А.И. Арчаков можно проиллюстрировать следующей схемой (Рис.9)

Существует 3 причины, говорящие в пользу правильности такого представления: во первых: в биологических мембранах или в их непосредственном окружении содержатся субстраты перекисного окисления – ненасыщенные жирные кислоты и главный инициатор процесса – негеминовое железо, а также вещества, способныерегенерировать активную двухвалентную форму железа (аскорбиновая кислота, Н-соединения) или, наоборот, катализировать его окисления с превращением и образовании радикалов (например, фосфаты). В нормально функционирующей клетке скорость перекисного окисления ограничено структурным фактором и действием природных антиоксидантов. Нарушение молекулярной организации мембран или разрушение антиоксидантов, равно как и ряд других, не до конца еще изученных факторов, могут приводить к усилению реакций перекисного окисления.

Во-вторых: процесс ПОЛ имеет автокаталитический, самоускоряющийся характер. Причины такого механизма различны в модельных системах и в клетке, в первом случае он обусловлен ценной природой процесса с выраженным разветвлением цепей, во втором к атому добавляется разрушение антиоксидантов и повреждение структуры мембран, вызванное образованием липидных перекисей и в свою очередь ускоряющее их накопление. Так или иначе процесс перекисного окисление липидов, раз начавшись, идет со все возрастающей скоростью и остановить его чрезвычайно трудно.

И, наконец, в третьих, очень существенна высокая токсичность продуктов перекисного окисления. Вызывая полимеризацию белков, разрушение сульфгидрильных групп ферментов и изменение проницаемости липидного бислоя и биологических мембран, эти продукты приводят в первую очередь к нарушению функций и разрушению тех самых структур, в которых идет этот процесс, т.е. мембран клеток.

ПОВРЕЖДАЮЩИЙ

Ф АКТОР

с истема генерирования антиоксидантная

с вободных радикалов ==== система

а ктивирование ПОЛ

деструкция деструкция

белков фосфолипидов

нарушение функции

б иомембран

повышение нарушение нарушение проницаемости рецепции активностиферментов

N a⁺ Сa²⁺ активирование дезинтеграция метаболизма

г идролаз

гибель клетки

Рис.4. Схема гибели клетки вследствие активирования ПОЛ.

АНТИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМА ОРГАНИЗМА

Существование животных организмов и человека в кислородсодержащей воздушной среде, обеспечивающей постоянное генерирование АФК и образование токсических продуктов свободнорадикального окисления, было бы невозможно без системы, нейтрализующей эти процессы. Действительно, в организме действует антиоксидантная система (АОС), сопоставимая по мощности с системой стимулирующей свободнорадикального окисления, так что оба процесса являются уравновешенными. Поэтому в физиологических условиях организм использует систему свободнорадикального окисления для обеспечения процессов жизнедеятельности, не вызывая при этом повреждения биологических структур, так все процессы ПОЛ на каждом этапе находятся под контролем и регулируются соответствующими компонентам АОС.

Выделяют три уровня регуляции интенсивности свободнорадикального окисления. Первая уровень - поддержание в клетках и тканях сравнительного низкого парциального давления кислорода. Сюда в первую очередь относятся дыхательные ферменты, обеспечивающие в организме различные окислительные реакции. Несмотря на широкую изменчивость поглощения организмом кислорода и выделения из него СО₂, уровень кислорода и углекислого газа в артериальной крови сохраняется довольно постоянным. Следует отметить, что провоцирующим фактором, стимулирующим свободнорадикальное окисление, может выступать как гипероксия, так и гипоксия, так в условиях гипоксии возрастает содержание восстановленных кофакторов, катализирующих образование АФК (Ю.А.Владимиров, 2000).

Второй уровень защиты – антирадикальный, который обеспечивается веществами различного характера, существующими в организме, нейтрализующими свободные радикалы, переводя их в нерадикальные соединения.

Третий уровень – антиперекисный заключается в уничтожении уже образовавшихся перекисей.

Подобно системе свободнорадикального окисления в АОС действуют как ферментативные, так и неферментативные механизмы. В организме существует целый ряд взаимосвязанных антиоксидантных систем, основная роль которых заключается в поддержании ферментативных и неферментативных реакций свободнорадикального окисления на стационарном регулируемом уровне. На каждом этапе развития ПОЛ существует своя специализированная система, осуществляющая эти антиоксидантные функции. Часть из этих систем строго специфична, например, супероксиддисмутаза, каталаза, другие, такие как глутатионпероксидаза или α-токоферол, обладают большей широтой действия и меньшей субстратной специфичностью. Следует подчеркнуть то обстоятельство, что одна часть тканевых антиоксидантов имеет гидрофильный, другая – гидрофобный характер, что делает возможной одновременную защиту от окисляющих агентов функционально важных молекул как в водной, так и в липидной фазах. Аддитивность взаимодействия ферментативных и неферментативных антиоксидантных систем между собой обеспечивает устойчивость организма к действию экстремальных факторов, стимулирующих развитие свободнорадикальных реакций.