Хронический лимфолейкоз (лимфома из малых лимфоцитов)

Определение

Это опухоль из мономорфных мелких округлых В-лимфоцитов периферической крови, костного мозга и периферических лимфоузлов с примесью пролимфоцитов и параиммунобластов, обычно экспрессирующих CD5 и CD23. Термин лимфома из малых лимфоцитов применяется при наличии случаев с той же морфологической характеристикой опухолевой ткани и иммунофенотипом, соответствующим ХЛЛ, но при которых нет лейкемизации процесса.

Эпидемиология

ХЛЛ составляет 90% хронических лимфоидных опухолей в США и Европе. В современных международных исследованиях 6,7% НХЛ классифицируемы как ХЛЛ\ЛМЛ. Большинство пациентов старше 50 лет (средний возраст 65 лет). Соотношение полов составляет 2:1.

Локализация поражений

Все пациенты, как следует из определения, в момент постановки диагноза ХЛЛ имеют поражение костного мозга и периферической крови и лимфоцитоз более 10*10⁹/л. Постановка диагноза возможна при лимфоцитозе менее данной цифры, но при доказанной морфологии и иммунофенотипе, характерном для ХЛЛ.

Часто опухолевыми клетками инфильтрированы печень, селезенка, лимфоузлы, но изредка могут поражаться и кожа, легкие и слезные железы. Диагноз лимфомы из мелких лимфоцитов может быть выставлен гистологически в отсутствие поражения костного мозга или периферической крови.

Клиника

У большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно, у некоторых из них может быть потливость, аутоиммунная гемолитическая анемия, инфекции, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия или экстранодальные инфильтраты. В редких случаях при ХЛЛ у больных встречается алейкемическое поражение лимоузлов, но обычно развивается инфильтрация костного мозга и лимфоцитоз в периферии. У небольшого числа больных может быть обнаружен небольшой М-компонент.

Клиническая классификация ХЛЛ ( K.Rai, 1975)

Стадия	характеристика	медиана выживаемости
0	Лимфоцитоз в крови более 15 тыс/л, в костном мозге более 40 тыс/л, клиники нет	такая же как без ХЛЛ
I	Лимфоцитоз + увеличение лимфоузлов	9 лет
II	Лимфоцитоз + спленомегалия +/- гепатомегалия	6 лет
III	Лимфоцитоз + анемия	1,5 года
	Лимфоцитоз + тромбоцитопения	1,5 года

Классификация ХЛЛ (Binet, 1981)

Стадия	Диагностические критерии	Выживаемость (месяцы)
А	Гемоглобин > 100 г/л, тромбоциты ≥ 100х109/л; увеличено менее 3 лимфоидных областей	> 120
В	Гемоглобин > 100 г/л, тромбоциты ≥ 100х109/л; увеличено ≥ 3 лимфоидных областей	61
С	Гемоглобин < 100 г/л, тромбоциты < 100х109/л; любое количество увеличен-ных лимфоидных областей	32

Морфология

Лимфоузлы и селезенка: Увеличение лимфоузлов у больных ХЛЛ характеризуется стиранием их архитектоники с образованием картины псевдофолликулов и равномерно разбросанных серых полей, состоящих из крупных клеток на темном фоне мелких клеток. Редко встречается интерфолликулярное поражение. Доминируют малые лимфоциты, которые, однако, могут быть несколько более крупными, чем нормальные клетки, с ядрами округлой формы, конденсированным хроматином, редко маленькими нуклеолами. Митотическая активность очень низкая. Псевдофолликулы (центры пролиферации или роста) состоят из клеток мелких, средних и крупных.

Костный мозг и периферическая кровь: В мазках периферической крови и костного мозга при ХЛЛ обнаруживаются мелкие лимфоциты с плотным ядром и узкой цитоплазмой, которая светлая или слегка базофильная с четкой внешней границей. Нуклеолы чаще не выражены или отсутствуют. В мазках крови обычно обнаруживают тени цитолиза. Содержание пролимфоцитов в мазках крови, как правило, не превышает 2%.

Картина трепанобиоптатов коррелирует с прогнозом. Картина нодулярного или интерстициального поражения характерна для раннего ХЛЛ. Продвинутые формы заболевания и костномозговая недостаточность характеризуется картиной диффузной инфильтрации.

Примесь более 10% пролимфоцитов обуславливает более агрессивное течение заболевания.

Трансформация в диффузную В-крупноклеточную лимфому характеризуется сливными полями крупных клеток, которые могут напоминать параиммунобласты, но чаще они центробласто- и иммунобластоподобные.

Иммунофенотип

Опухолевые клетки слабо экспрессируют поверхностные IgM, IgD, CD5, CD19, CD20, CD22, CD79α, CD23, CD43, CD11c, как правило, CD10, cyclin D1, FMC7, CD79b экспрессируются слабо или негативны. Иммунофенотип периферических лимфоцитов введен в диагностическую систему, которая помогает дифференциальной диагностике между ХЛЛ и другими В-клеточными лейкемиями. Описан случай CD38 позитивного ХЛЛ без мутации вариабельного участка иммуноглобулинов. В большинстве случаев имеет место аутоагрессивность секреторных иммуноглобулинов опухолевых клеток. В 5% случаев обнаруживаются цитоплазменные иммуноглобулины. Для дифференциальной диагностики с мантийноклеточной лимфомой полезны CD23 и cyclin D1. Однако в ряде случаев ХЛЛ CD23 негативен или позитивны лишь часть клеток. Редко при мантийноклеточной лимфоме может частично экспрессироваться CD23. При лимфомах CD5+, CD23-может обнаруживаться циклин D1. Некоторые случаи атипичного по морфологии ХЛЛ могут быть отличного иммунофенотипа (CD5- или CD23-, FMC7+ или CD11c+, или сильно sIg+, или CD79b+).

Гены тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов перестроены. Современные данные говорят о том, что имеют место 2 или 3 типа ХЛЛ по состоянию мутаций генов вариабельных участков иммуноглобулинов: 40-50% не имеют соматических мутаций данной локализации, что говорит о происхождении из наивных В-клеток, 50-60% имеют их, что говорит о линии клеток постзародышевого центра. При ХЛЛ часто обнаруживают аутоантитела. При FISH-анализе около 80% кариотипов имели аномалии. В 20% описана трисомия 12 хромосомы, в 50% del(13q14). При трисомии 12, как правило, гены вариабельных участков иммуноглобулинов не имели перестроек, а случаи 13q14 более часто имели мутации. В 20% обнаруживается делеция 11q22-23. В этом случае соматические мутации обнаруживаются и в других аллелях. Делеции 6q21 и 17p13 обнаруживаются в 5 и 10%. В 10% экспрессируется р-53. Перестройки гена BCL1 и t(11;14) описаны, но большинство случаев их может быть примерами мантийноклеточной лимфомы.

Неопухолевый аналог

Большинство случаев ХЛЛ может быть отнесено к источнику IgD+ В-клеток, которые обнаруживаются в периферии, первичных фолликулах, рециркулирующих наивных CD5+, CD23+, IgM+, мантийной зоне фолликулов. Доказано, что они являются анергичной, аутореактивной CD5+ субпопуляцией В-клеток. Случаи с мутированными вариабельными участками генов иммуноглобулинов принадлежат к субпопуляции CD5+, IgM+ периферических В-клеток памяти.

Прогноз

Течение заболевания индолентное, но ХЛЛ не всегда как считается, излечим имеющимися методами терапии. Аналоги пуриновых нуклеозидов, таких как Флюдарабин, могут приводить к ремиссиям. 5-летняя выживаемость по последним данным составляет 51%, а безрецидивная –25%. Средняя продолжительность жизни-7 лет. Клинические классификации по Раю и Биннету – являются наиболее удачными в плане прогнозирования. Случаи ХЛЛ с увеличенным содержанием пролимфоцитов, диффузным поражением костного мозга имеют прогноз хуже. Быстрое удвоение числа лимфоцитов менее, чем за 12 месяцев – предопределяет более плохой прогноз.

Хромосомные аномалии и иммунофенотип также несут информацию о прогнозе. Трисомия 12 связана с атипичной морфологией и более агрессивным течением. Аномалия 13q14 связана с длительной выживаемостью. Пациенты, у которых имеет место мутация вариабельного участка иммуноглобулинов, имеют прогноз лучше, чем пациенты без них (7 и 3 года соотв.).

Пациенты, у которых опухолевый клон экспрессирует CD38 имеют прогноз хуже. Случаи с мутацией P53 связаны c выраженной лимфоаденопатией и более плохой выживаемостью. Случаи с аномалией имеют прогноз хуже. Трансформация в крупноклеточную лимфому встречается примерно у 3,5% больных (синдром Рихтера). Обычно это В-крупноклеточная 3%, но могут быть случаи, напоминающие ЛГМ 0,5%, у пациентов, лечащихся аналогами пуринов.

Молекулярно-генетический анализ свидетельствует о том, что 50% случаев агрессивных лимфом представляют собой трансформацию исходного опухолевого клона. Но агрессивные опухоли могут быть и вторичными, не связанными с опухолями.

Вариант болезни μ-тяжелых цепей. Обычно связяна с опухолью, напоминающей ХЛЛ, при которой синтезируются тяжелые цепи, лишенные вариабельных участков. В костном мозге имеются характерные вакуолизированные плазмоциты с примесью мелких, округлых лимфоцитов. Пациенты взрослые, имеют гепатоспленомегалию, не имеют лимфоаденопатии. Течение очень медленное.