Диффузная в-крупноклеточная лимфома

Определение

Это диффузная пролиферация крупных опухолевых В-лимфоцитов с ядром, равным или превосходящим по размеру нормальное ядро макрофага или в 2 раза больше ядра нормального лимфоцита. Цитологические черты, характерные для различных вариантов, описаны ниже.

Эпидемиология

Составляет 30-40% НХЛ взрослых в западных странах. В развивающихся странах их часть еще больше. Средний возраст больных 70 лет, но может колебаться. Иногда опухоль встречается у детей. Несколько чаще у мужчин. В течение последних нескольких десятилетий частота лимфомы возрастает, что связывают с ВИЧ-инфекцией, как фактором риска.

Локализация поражений

Больные могут иметь узловые и внеузловые поражения. Более, чем в 40% лимфома возникает в экстранодальных органах. Наиболее часто это желудочно-кишечный тракт (желудок или илеоцекальный угол).

В действительности первично может поражаться любая локализация, включая кожу, цнс, кости, яички, мягкие ткани, слюнные железы, женские половые органы, язык, почки, печень, селезенка, кольцо Пирогова-Вальдейра.

Редко встречаются первичные поражения костного мозга и периферической крови. Часто определенные морфологические варианты наиболее распространены при определенном типе экстранодальных поражений. Например, диффузная В-крупноклеточная лимфома с первичным поражением кости часто состоит из клеток с многолопастными ядрами.

Клиника

У больных обычно имеются быстро увеличивающиеся, часто беспокоящие опухолевые массы в лимфоузлах или экстранодальных органах. Однако, при определении стадии у многих больных обнаруживают диссеминированное заболевание.

Этиология

Причина или причины данного заболевания остаются неизвестны. Обычно оно возникает de novo (первично), но может представлять собой прогрессию/трансформацию (вторично) менее агрессивной лимфомы, такой как ХЛЛ, фолликулярной лимфомы, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны или лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

Предшествующий иммунодефицит – это важный фактор риска. Диффузная В-крупноклеточная лимфома на фоне ИДС более часто позитивна на вирус Эпштейна-Барр, чем спорадические случаи.

Макроскопия

Обычно лимфоузлы представляют собой гомогенное замещение большей части, если не всей структуры, опухолью. Редко поражение бывает частичным. Во всех случаях выявляют поражения с вторичными изменениями в виде некроза или геморрагий. В экстранодальных очагах лимфома представлена опухолевыми массами с или без фиброза.

Морфология.

Опухолевые клетки обычно замещают нормальную структуру пораженного лимфоузла или ткани в виде диффузной инфильтрации. Поражение лимфатического узла может быть полным, частичным, межфолликулярным или, более редко, синусоидальным. Перинодальные мягкие ткани часто инфильтрированы. Обширные области или полосы склероза могут быть встречены. Лимфома состоит из крупных измененных лимфоцитов. По цитологическим характеристикам клетки разнообразны. Могут быть выделены морфологические варианты.

Морфологические варианты.

1. Центробластный – состоит из средних или крупных клеток с овальным или округлым пузырьковидным ядром с выраженным хроматином, 2-4 периферическими нуклеолами. В некоторых случаях клетки могут быть многолопастными. В других – центробластоподобные клетки могут быть смешаны с многолопастными клетками и иметь до 90% иммунобластов, образуя клеточный инфильтрат с выраженной полиморфностью.

2. Иммунобластный – большинство клеток (более 90%) этого варианта – иммунобласты с округлым центрально-расположенным ядром и выраженной базофилией цитоплазмы. Встречаются также иммунобласты с плазматизацией. Центробласты должны составлять менее 10% клеточной популяции.

3. Т-клеточный/гистиоцитарный – при этом большинство клеток – это не опухолевые Т-клетки с или без гистиоцитов, но с наличием менее, чем 10% крупных опухолевых В-клеток. Гистиоциты по происхождению могут быть или не быть эпителиоидными. Крупные клетки могут напоминать клетки Рид-Штернберга. Мелкие В-клетки встречаются редко. Лимфома растет преимущественно диффузно. Часто имеется выраженный ретикулярный фиброз.

4. Анапластический – характеризуется наличием очень крупных округлых, овальных, полигональных клеток с эксцентричным плейоморфным ядром, которые могут напоминать клетки Рид-Штернберга. Клетки могут расти в связи друг с другом, напоминая карциному, или иметь картину перисинусоидального роста. Эти случаи биологически и клинически не связаны с анапластической крупноклеточной лимфомой, исходящей из Т-цитотоксических лимфоцитов.

Иммунофенотип

Клетки опухоли экспрессируют различные панВ-клеточные маркеры CD19, CD20, CD22, CD79, но они могут терять один или более из них.

Поверхностные или цитоплазматические Ig (IgMIgGIgA) могут обнаруживаться в 50-75%. Цитоплазматический Ig часто встречается в случаях с наличием плазмоцитарной реакции. Хотя подавляющее большинство клеток анапластической В-крупноклеточной лимфомы экспрессируют CD30, неопластические случаи могут давать реакцию на CD30.

Иногда экспрессируется CD5 (10%) или CD10 (25-50%). CD5+ лимфома негативна на циклин-D1, что отличает ее от бластоидного варианта матийноклеточной лимфомы. CD5+ лимфома может возникать реже de novo, чем как проявление прогрессии.

ВCL2+ встречается примерно в 30-50% случаев. Ядерная экспрессия BCL6 обнаруживается в очень высоком числе случаев. Белок р53 экспрессируется в связи с ТР53 мутации и обнаруживается в подавляющем большинстве случаев. В минимальном числе случаев экспрессируются плазмоклеточные маркеры, такие как CD138.

Фракция пролиферирующих клеток, определяемых реакцией на ki-67, обычно высока (более 40%) и в некоторых случаях может составлять 90%.

Генетика

В большинстве случаев имеется перестройка генов легких и тяжелых цепей Ig, и есть мутации вариабельных участков. Транслокация гена BCL2 (т.е. t(14;18)) – маркера фолликулярной лимфомы – встречается в 20-30% случаев. Более, чем в 30% случаев показана аномалия региона 3q27, потенциально вовлекающая протоонкоген BCL6. Реаранжировки MYC - не часты. Во множестве случаев обнаруживаются комплексные цитогенетические аномалии.

Инфицирование опухолевых клеток вирусом Эпштейна-Барр встречается и наиболее часто имеет связь с предшествующим ИДС.

Неопухолевый аналог

Периферические В-клетки зародышевого центра или постзародышевого центра.

Прогноз

Лимфома агрессивна, но потенциально излечима ПХТ. IPI, основанный на клинических параметрах преимущественно предсказывает исход. Высокая пролиферативная активность связана с ухудшением выживаемости в некоторых исследованиях. Экспрессия BCL2 связана с неблагоприятным прогнозом безрецидивной выживаемости.

Сверхэкспрессия р53 в большинстве опухолевых клеток – еще один неблагоприятный прогностический фактор. Сообщалось, что прогноз немного хуже при иммунобластном варианте в отличие от центробластного, хотя ряд исследователей с этим не согласны.

Некоторые исследования выявляли, что транслокация BCL6 связана с некоторым улучшением прогноза. Больные с В-подобной диффузной В-крупноклеточной лимфомой зародышевого центра имеют значительно лучшую общую выживаемость, чем лимфомы, состоящие из активированных В-клеток.

Другие редкие варианты/подтипы с особыми иммунофенотипическими чертами

1. Плазмобластный – это редкий вариант, обычно поражающий полость рта, встречающийся у больных с ВИЧ-инфекцией. В 60% случаев клетки содержат вирус Эпштейна-Барра, хотя эта лимфома морфологически не отличается от иммунобластной, клетки дают реакцию на CD20, CD45, но также экспрессируют маркеры плазматических клеток, такие как CD138, vs38c. Большая фракция растущих клеток, отсутствие черт моноклональности плазматических клеток и характерные клинические черты помогают в дифференциальной диагностике с миеломой.

2. Диффузная В-крупноклеточная лимфома с продукцией ALK – состоит из мономорфных крупных иммунобластоподобных клеток с округлым ядром, содержащим крупную центральную нуклеолу, и скудной амфофильной цитоплазмой, иногда с плазмобластной дифференцировкой. Часто обнаруживаются клетки, похожие на клетки Рид-Штернберга. Лимфатические узлы густо инфильтрированы с инвазией в синусы. Опухолевые клетки содержат CD30, слабо экспрессируют CD45, сильно-ЕМА, как и vs38 (маркер эндоплазматический ретикулум – ассоциированный). Они содержат цитоплазменный IgA с легкими цепями. Клетки могут содержать другие Т или В-ассоциированные антигены, за исключением CD4, CD57. Реакция моноклональных антител на белок ALK – цитоплазматическая гранулярная и отрицательная в области комплекса Гольджи. Это тип лимфомы наиболее часто встречается у взрослых мужчин. Течение агрессивное.

В-крупноклеточная лимфома средостения (тимуса)

Определениe

Опухоль является подтипом диффузной В-крупноклеточной лимфомы, возникающей в средостении из В-клеток тимуса со специфической клинической иммунофенотипической и генетической картинами.

Эпидемиология Большинство пациентов 30-50 лет, преобладают женщины.

Клиника

У больных заболевание локализовано, а симптомы связаны с наличием больших опухолевых масс в переднем средостении, иногда проявляющиеся синдромом сдавления верхней полой вены. С момента диссеменации появляются другие экстранодальные очаги: почки, надпочечники, печень, кожа, мозг.

Этиология.

Не обнаружено никаких эпидемиологических факторов или очевидных факторов риска развития этой лимфомы. Вирус Эпштейна-Барр не выявлен.

Морфология

Представляет собой массивные диффузные пролифераты с различными областями фиброза. Иммуногистохимическими реакциями возможно определить остатки тимуса. Эти области тимических остатков могут быть организованы в доли и иногда имитируют карциному. Опухолевые клетки варьируют по размеру и морфологии ядра. Однако в большинстве случаев они имеют скудную бледную цитоплазму. Небольшое число рассеянных нормальных лимфоцитов и эозинофилов могут напоминать картину ЛГМ, но в связи с узловым склерозом они могут быть встречены в редких случаях.

Иммунофенотип

Клетки опухоли имеют В-клеточный фенотип (CD19, CD20). Однако часто Ig и молекулы HLA I и II класса экспрессируются не одновременно или совсем отсутствуют. Также отсутствуют CD5, CD10. Экспрессия CD30 часто слабая, может быть локальной или мало интенсивной. Опухолевые клетки экспрессируют общелейкоцитарный антиген CD45, в отличие от клеток ЛГМ.

Генетика

Реаранжировки генов Ig в этой опухоли представлены даже когда фенотипически Ig не экспрессируются. Увеличение кратности генотипа, часто с поражением в 9р хромосоме и амплификацией гена REL, подтверждает теорию о том, что данный подтип диффузной В-крупноклеточной лимфомы отличается от лимфомы, возникающей в других областях. Опухолевые клетки не имеют BCL2, BCL6, MYC перестроек.

Неопухолевый аналог

В-клетки тимуса.

Прогноз

Чувствительность к интенсивной ПХТ в сочетании или без лучевой терапии обычно хорошая. Однако шансы на длительную ремиссию в значительной мере связаны с начальными стадиями заболевания, т.е. пациенты с диссеминацией лимфомы в другие органы грудной клетки имеют прогноз хуже, чем больные с заболеванием, ограниченным средостением. Распространение лимфомы на поддиафрагмальные органы указывает на плохой исход. Различия в морфологической картине не влияют на выживаемость.

В. В - мелкоклеточные: