2. Описание важнейших вариантов в-лимфом

А. В-лимфобластные:

Лимфома Беркитта (беркиттоподобная лимфома)

Определение

Это высокоагрессивная лимфома, часто представленная экстранодальным участками поражения или проявляющаяся как острый лейкоз; состоящая из мономорфных среднего размера В-лимфобластов с базофильной цитоплазмой и множеством фигур митоза. Постоянная генетическая черта – MYC транслокация.

Эпидемиология

Выделяют три клинических варианта, каждый из которых имеет различные клинические, морфологические и биологические черты.

1. Эндемический – встречается в экваториальной Африке, представляет собой наиболее частое опухолевое заболевание в детском возрасте в этом регионе с пиком заболеваемости 4-7 лет и соотношением мужчин и женщин 2:1. Заболевание также эндемично для Папуа, Новой Гвинеи. В эндемичных районах существует корреляция между географией заболеваемости и некоторыми климатическими факторами (осадки, высота над уровнем моря).

2. Спорадический – наблюдается во всем мире, главным образом у детей и молодых людей. Частота низкая, 1-2% всех лимфом в Западной Европе и США. Лимфома Беркитта составляет около 30-50% лимфом у детей. Средний возраст взрослых больных 30 лет. Соотношение мужчин и женщин составляет 2 или 3:1. В некоторых частях света (Южная Америка или Северная Африка) заболеваемость колеблется между действительно спорадическими и эндемическими вариантами. С низким социально-экономическим статусом и ранней инфецированностью вирусом Эпштейна-Барр связывают высокое преобладание лимфом Беркитта, позитивных на вирус.

3. Иммунодефицит – ассоциированный – наблюдается преимущественно на фоне ВИЧ-инфекции, часто являясь начальным проявлением СПИДа. Вирус Эпштейна-Барр определяется в 25-40% случаев. Лимфома Беркитта может наблюдаться и при других ИДС.

Локализация поражений

Наиболее часто вовлекаются в патологический процесс экстранодальные органы. Однако, во всех трех вариантах больные имеют высокий риск поражения ЦНС. При эндемичной лимфоме Беркитта примерно в 50% случаев поражается челюсть и другие кости лицевого скелета (орбита). Дистальный отдел подвздошной кишки, слепая кишка, сальник, яичники, почки и молочные железы также могут быть поражены.

При спорадическом варианте поражения костей челюсти опухолью встречаются реже. В большинстве же случаев заболевание представлено опухолевыми массами в брюшной полости. Илеоцекальная область является наиболее частым поражаемым участком. Как и при эндемичной лимфоме Беркитта, часто поражаются яичники, почки и молочные железы. Причем последние часто двухсторонне, массивно в пубертантном возрасте, в период беременности и лактации.

Ретроперитонеальные массы могут сдавливать спинной мозг с развитием параплегии. У взрослых более часто, чем у детей в патологический процесс вовлекаются лимфоузлы. Редки случаи поражения средостения и кольца Пирогова-Вальдейера. У больных с продвинутым заболеванием может наблюдаться лейкемическая фаза, но редки случаи наличия лейкемии Беркитта с поражением костного мозга и циркуляцией В-бластов, напоминающих клетки Беркитта. При ИДС-ассоциированной лимфоме Беркитта узловая локализация так же часта, как и поражения костного мозга.

Клиника

Больные, как правило, имеют запущенное заболевание, часто с большой опухолевой массой, в результате короткого периода удвоения опухоли. Клинические проявления различаются в зависимости от эпидемиологического варианта и локализации поражения.

Некоторые пациенты, в основном мужчины, имеют клинику острого лейкоза с поражением костного мозга и периферической крови. Костномозговая локализация – плохой прогностический фактор, часто обнаруживается у больных с большой опухолевой массой.

Обычно у пациентов с продвинутым заболеванием или острым лейкозом обнаруживается высокий уровень молочной кислоты и ЛДГ. Лимфому Беркитта разделяют на стадии в соответствии с системой Мэрфи:

- локализованные стадии (I, II) (обнаруживаются примерно у 30% больных),

- продвинутые стадии (III, IV).

Синдром опухолевого лизиса развивается вследствие быстрой гибели опухолевых клеток под действием лечения. Он характерен для лимфомы Беркитта, но также может наблюдаться и при других лимфомах с высокой скоростью роста. Гибель клеток опухоли сопровождается высвобождением в кровоток внутриклеточных компонентов, таких как пурины, ксантины, гипоксантины, мочевая кислота, фосфаты и калий. В результате этого развивается гиперкалиемия с возможным нарушением работы сердца, гиперфосфатемия со вторичной гипокальциемией, отложением мочевой кислоты, ксантинов или фосфатов в канальцах почек, что является причиной различных нарушений их функций. У больных с риском развития синдрома опухолевого лизиса необходим тщательный мониторинг в начальный период лечения.

Этиология

Основную роль в развитии лимфомы Беркитта играет вирус Эпштейна-Барр. Он изначально был выделен от линии В-клеток. При эндемичном варианте геном вируса обнаруживается в большинстве опухолевых клеток у всех больных.

Лимфома проходит длительный период поликлональной В-клеточной активации множеством бактерий, вирусов и паразитарных инфектов (малярия) с последующим возможным развитием лимфомы под действием нарушенной Т-клеточной регуляции инфицированных Т-клеток.

При спорадическом варианте частота связи с вирусом Эпштейна-Барр низкая, менее 30%. Значительное преобладание лимфом, позитивных на данный вирус, связано с низким социально-экономическим статусом и ранней инфицированностью.

При иммунодефицит-ассоциированных случаях вирус обнаруживается только у 25-30% пациентов. При этих вариантах, как и при эндемичном, имеют роль антигенная стимуляция и аномальное размножение В-клеток. Тот факт, что многие случаи лимфомы Беркитта не связаны с вирусом Эпштейна-Барр, дал возможность предположить, что вирус не первичен в патогенезе лимфомы, а выступает как кофактор. Вне зависимости от наличия или отсутствия вирусной инфекции, другие факторы, такие как иммуносупрессия и антигенная стимуляция, возможно, играют роль. Генетические аномалии, вовлекающие MYC ген в 8q24 хромосоме играют основную роль в патогенезе лимфомы Беркитта

Макроскопия

Пораженные органы замещены массами ткани, напоминающей рыбье мясо, часто с геморрагиями и участками некрозов. Окружающие органы и ткани сдавлены или инфильтрированы. Поражение лимфатических узлов редко при эндемичной и спорадической форме лимфомы, а в случае такового могут быть окружены опухолью

Морфология

Выделяют несколько вариантов.

1. Классическая лимфома Беркитта. Этот морфологический тип наблюдается при эндемичной и в большом проценте случаев спорадической лимфомы, преимущественно у детей и имеет картину монотонной диффузной инфильтрации из клеток среднего размера.

Опухоль имеет как чрезвычайно высокую пролиферативную активность (множество фигур митоза), так и высокую частоту спонтанной гибели клеток. Обычно имеется картина «звездного неба», формируемая множеством нормальных макрофагов, которые поглощают апоптотические опухолевые клетки.

2. Лимфома Беркитта с плазмоцитарной дифференцировкой. При этом варианте некоторые опухолевые клетки имеют эксцентричную базофильную цитоплазму и ядро с центрально расположенными нуклеолами. Они могут содержать монотипный цитоплазматический иммуноглобулин. Как и для атипичной лимфомы Беркитта, этому варианту присуща определенная степень полиморфизма размера ядра и его формы. Наблюдается у детей, но более часто на фоне ИДС.

3. Атипичная лимфома Беркитта или беркиттоподобный вариант. Состоит преимущественно из клеток Беркитта среднего размера и имеет другие черты лимфомы Беркитта (высокий митотический индекс и частота апоптоза). Для диагноза требуется доля активно делящихся клеток около 100%. Однако в отличие от классической лимфомы Беркитта, этот вариант представлен большим полиморфизмом в размере и форме ядер опухолевых клеток.

Иммунофенотип

Опухолевые клетки экспрессируют мембранный Ig и имеют положительные реакции на легкие цепи и В-клеточные маркеры (CD19, CD20, CD22), CD10 и BCL6. Клетки негативны на CD5, CD23, TdT. Не экспрессируется BCL2. Экспрессия CD10, BCL6 – факт, указывающий на происхождение опухолевых клеток от клеток зародышевого центра. Рецепторы для C3d (CD21) могут экспрессироваться в эндемичных случаях, но спорадические – обычно CD21(-).

При плазмоцитоидном варианте может обнаруживаться цитоплазменный мономорфный IgM. Все клетки позитивны на Ki-67. Инфильтрация Т-клетками менее часта, чем при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Бласты, обнаруживаемые при лейкемии Беркитта, имеют зрелый В-клеточный фенотип, в отличие от бластов-предшественников B-ALL, а также более выраженную экспрессию CD45. Обычно они CD34(-), TdT(-). Клетки экспрессируют мембранные легкие цепи Ig и обычно позитивны на CD19, CD20, CD22, CD79.

Генетика

Опухолевые клетки имеют клональную перестройку генов тяжелых и легких цепей Ig. Обнаружены соматические мутации генов Ig, соответствующие стадии дифференцировки клеток зародышевого центра. Во всех случаях есть транслокация гена MYC из локуса q24 8-ой хромосомы в регион гена тяжелой цепи Ig на 14 хромосоме в локус q32 (t(8;14)) или реже в локус легкой цепи на 2q11(t(2;8)), или точечное повреждение 14 хромосомы, затрагивающее регион, содержащий ген тяжелой цепи (ранние В-клетки) при спорадическом варианте, или транслокацию региона переключения Ig (поздние В-клетки). Ген MYC вторично экспрессируется в силу расположения под влиянием промоторов генов Ig во 2, 14 или 22 хромосоме, кодирующих тяжелые цепи Ig или легкие цепи  и , соответственно. Нарушение регуляции работы MYC играет решающую роль в развитии лимфомы при прохождении клеток через клеточный цикл. Он также активирует гены-мишени, специфично вовлекающиеся в апоптоз.

Мутации MYC могут приводить к последующему проявлению его онкогенных свойств. Из других генетических нарушений при лимфоме Беркитта описана инактивация p53, вторичная для более чем 30% спорадических и эндемичных вариантов лимфомы. Следует отметить, что транслокация не специфична только для лимфомы Беркитта. Например, она описана во вторичных предшественниках В-лимфобластной лимфомы\лейкемии, клетках фолликулярной лимфомы. Геном вируса Эпштейна-Барр может быть обнаружен практически во всех опухолевых клетках при эндемичном варианте, в 25-40% случаях при ИДС-ассоциированных и менее часто при спорадических (менее 30%).

Неопухолевый аналог

В-клетки зародышевого центра.

Прогноз

Эндемичные и спорадические случаи лимфомы Беркитта высокоагрессивны, но потенциально излечимы. Лечение должно быть начато как можно раньше, в силу короткого периода удвоения опухолевой массы.

Курс определяется согласно тяжести опухоли и начинается с разделения пациентов на больных с ограниченным заболеванием и лиц с тяжелой интраабдоминальной и внутригрудной опухолью. Показана неэффективность уменьшения опухолевой массы путем хирургического вмешательства.

Поражение костного мозга и цнс, размеры опухоли более 10 см, высокий уровень ЛДГ в сыворотке крови оцениваются как неблагоприятные прогностические факторы, в частности, при спорадической лимфоме Беркитта. Эндемичные варианты более чувствительны к ПХТ. При применении интенсивных комбинированных химиотерапевтических программ возможно добиться излечения более чем у 90% больных с начальными стадиями заболевания и 60-80% больных с продвинутыми стадиями. Результаты лечения лучше у детей, чем у взрослых. Однако даже больные с продвинутыми стадиями заболевания, поражением костного мозга и цнс могут быть излечены с применением высокодозных программ.

Рецидивы обычно случаются в течение 1 года после лечения. В случае отсутствия рецидива в течение 2 лет пациенты могут быть признаны излеченными. Очень редко наблюдаются рецидивы заболевания с развитием второго опухолевого клона (вторая лимфома Беркитта).

При лейкемии Беркитта лечение заключается в очень интенсивной химиотерапии короткими курсами, которые отличаются применяемым средствам от тактики лечения острого лимфобластного лейкоза. При таком подходе большинство пациентов имеют очень хороший прогноз и 80-90% выживаемость.

Б. В- крупноклеточные: