2. Лимфопролиферативный синдром

Объединяет в себе все клинические, физикальные и параклинические син­дромы, причиной которых является гиперплазия лимфоидной ткани в лим­фоидных (центральных и периферических органах лимфопоэза) и нелимфо­идных органах.

А. Клинически наиболее значимыми являются:

1. синдром лимфаденопатии (увеличение одного или нескольких лимфатиче­ских узлов);

2. синдром спленомегалии (увеличение селезенки за счет гиперплазии лим­фоидной ткани белой пульпы);

3. синдром тканевой лимфоидной пролиферации вне лимфатической сис­темы (кожа, ЦНС, ЖКТ, легкие, серозные оболочки, молочные железы, яички, печень, костная система вне костного мозга и др.);

4. гематологический синдром лимфоидного гиперлейкоцитоза (патологиче­ские сдвиги в гемограмме: гиперлейкоцитоз (количество лейкоцитов более 30х10⁹/л) с абсолютным преобладанием лимфоидных клеток в формуле крови).

Б. Врач при обнаружении увеличенного лимфоузла при осмотре, паль­пации и клиническом дообследовании должен изучить следующие пропедевтические характе­ристики:

1. признаки острого воспаления (проявления острого лимфаденита) - болез­ненность лимфоузла, покраснение кожи над его поверхностью, ме­стная гипертермия, множественность лимфоузлов, их подвижность или спаянность с кожей, консистенцию, наличие свищей и характер отделяе­мого, поиск входных "ворот инфекции" дистальнее регионального лимфа­денита.

2. распространенность лимфаденопатии (периферические регионы, лимфо­узлы средостения (рентгенография легких, ЯМР-томография, лим­фоузлы брюшной полости, ворот печени, селезенки, парааортальной зоны (УЗИ, ЯМР и др.).

3. пораженность лимфоидных и нелимфоидных органов и систем - селе­зенка, печень, костный мозг (гемограмма, миелограмма, трепанобиопсия), кожа, ЖКТ (ФГДС,ФКС), кости.

4. наличие общих признаков интоксикации:

- клинических: лихорадка, похудание (на 7-10 кг в течение месяца), гене­рализованный или локальный кожный зуд (без проявлений аллергии, сыпи), проливной (профузный) ночной пот;

- клинико-лабораторных: повышение уровня белков активной фазы (фиб­риногена, СРБ, гаптоглобина, церулоплазмина, альфа2-макроглобулина и др.), ускоренная СОЭ, увеличение уровня общего белка за счет иммуногло­булинов (выявление парапротеина - М-градиент при электрофорезе), уровень общей ЛДГ.

5. тщательный сбор анамнеза (в т.ч. инфекционного), учет предыдущей тера­пии (эффект антибиотиков, противовоспалительных средств и т.д.

6. данные пункционной и операционной биопсии лимфоузла (в том числе при торакотомии, лапаротомии или лапароскопии).

3. Лимфомы - системные лимфоидные опухоли.

Большая часть системных опухолей, инициирующих появление синдрома лимфаденопатии относится к опухолям кроветворной системы - гемобла­стозам.

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

А.Определение.

Лимфомы – гематосаркомы (алейкемические гемобластозы), опухоле­вым субстратом которых являются подвергшиеся злокачественной транс­формации лимфоидные клетки различных фаз дифференцировки.

Разновидность лимфом, в опухолевом субстрате которых отсутствуют классические клетки Штернберга-Рида (критерий лимфогранулематоза – лимфомы Ходжкина), носят название неходжкинские злокачественные лимфомы.

Б. Историческая справка.

В названии неходжкинских злокачественных лимфом укрыт историче­ский казус. Описанный Томасом Ходжкиным в 1832 году лимфогранулема­тоз как собственно опухоль лимфатических узлов, с открытием в начале 20 века Д.М.Ридом и С.Штернбергом специфических крупных опухолевых кле­ток приобрел точные клинические и морфологические критерии и стал на­зываться болезнью Ходжкина.

Все опухоли лимфоидной системы, не имеющие в своем субстрате кле­ток Рида-Штернберга (в отечественной литературе Березовского-Штерн­берга) стали относить к неходжкинским лимфомам или обозначать терми­ном, введенным еще Р.Вирховым в 1864 году - "лимфосаркома".

Однако, это заболевание нельзя относить к саркомам - опухолям мягких тканей, так как в действительности это опухоли кроветворения (его лимфо­идного ростка) - гемобластозы.

Правильным и общепринятым во всем мире для этих заболеваний явля­ется термин – неходжкинская лимфома.

В. Эпидемиология.

Неходжкинские злокачественные лимфомы (НХЗЛ) - одни из наиболее распространенных и диагностически сложных форм опухолевых заболеваний крови (гемобластозов).

В течение последних лет отмечается неуклонный рост заболеваемости лимфомами на 3-4% в год. В настоящее время НХЗЛ составляют 2% от всех неоплазий.

Заболеваемость зависит от возраста и колеблется от 0,7 (в 10-летнем возрасте) до 20 (у 80-летних пациентов) на 100 000 населения. Лимфомы не­редко составляют 45-50% всего контингента больных современных онкоге­матологических клиник. За 20 лет наблюдения в г.Новосибирске количество лимфом возросло с 3,2 до 12 на 100 тысяч населения (см. диаграмму)

Г. Современные классификационные принципы злокачественных лим­фом

С 1903 года по настоящее время предлагалось 13 классификационных систем неходжкинских злокачественных лимфом.

Наиболее изветные из них - классификация Раппопорта, ВОЗ-классифи­кация (в модификации академика Воробьева А.И. использовалась в нашей стране), Lucas и Collins, Кильская классификация (чаще используемая в стра­нах Западной Европы), Рабочая формулировка (распространенная среди морфологов США).

В 1994 году 19 гемопатологами США и Европы была предложена REAL-классификация лимфом (пересмотренная европейско-американская классификация лимфоидных опухолей). В настоящее время принята (с 2000-2001г) новая ВОЗ-классификация, являющаяся дополненным и доработан­ным вариантом REAL.

В основе ведущей современной ВОЗ-классификации лимфом лежит новое понимание гемопатологами и патофизиологами патогенетической связи строения и функционирования иммунной системы человека с возник­новением и прогрессированием лимфоидных опухолей.

Были выделены сле­дующие основополагающие классификационные принципы.

I. Первый принцип - понятие неопухолевого аналога.

Неопухолевый аналог лимфомной клетки - нормальная клетка иммун­ной системы, которая является полным подобием (прототипом) клеток опу­холевого субстрата. Неопухолевый аналог указывает уровень, на котором ос­тановилась в своем развитии опухолевая клетка.

Лимфомная клетка, став автономной, сохраняет все морфологические, иммунофенотипические (мембранные) черты своего неопухолевого аналога и даже многие его свойства (быстроту деления, синтез иммуноглобулинов и веществ цитокиновой природы). Лимфоидные и нелимфоидные ткани обыч­ной локализации неопухолевого аналога становятся местами преимущест­венного размножения опухолевых клеток (этот тропизм к определенным зо­нам лимфоидной системы определяется мембранными белками лимфоидных клеток).

Только в последние десятилетия с развитием иммунологии и генетики появилась возможность выявлять мембранные маркеры лимфоидных эле­ментов с помощью методики иммунофенотипирования (выявление имму­нофенотипа - антигенного "паспорта" клетки - совокупной характери­стики мембранных белков-маркеров) с помощью моноклональных антител.

Новые генетические методы позволили безошибочно определять направ­ление развития любой лимфоидной клетки, ее место в иерархии иммунопо­эза. Это позволило ВОЗ-классификации лимфом разделить все лимфомы на Т- и В-клеточные.

II. Второй принцип – соответствие степени злокачественности лим­фомы уровню дифференцировки лимфомных клеток.

Известно, что чем более молодыми клетками представлен опухолевый субстрат, тем более злокачественно течет процесс. Этот постулат современ­ной онкологии вполне применим к неходжкинским лимфомам (НХЗЛ).

ВОЗ-классификация лимфом разделяет НХЗЛ на лимфомы из клеток - бластных предшественников (лимфобластов), и лимфоидных клеток более поздних стадий дифференцировки с «периферическим» (более зрелым) им­мунофенотипом (зрелоклеточные лимфомы).

III. Третий принцип - объединение лейкемически текущих лимфо­пролиферативных опухолей (хронический лимфолейкоз) и алейкемических вариантов лимфом в одну классификацию.

Это связано с пониманием того, что в своем развитии лимфоидные клетки разделяются не только на Т- и В-клетки, но и на клетки-резиденты (которые в норме преимущественно находятся в тканях, например -плазмо­циты) и клетки-мигранты (находящиеся в постоянной циркуляции из крови в ткани, затем в лимфу и снова в кровь, таково большинство зрелых Т-кле­ток). Клетки-мигранты являются неопухолевыми аналогами для лимфопро­лиферативных заболеваний с лейкемическим вариантом течения, а клетки-резиденты – для лимфом с преимущественно очаговым (алейкемическим) развитием .

IV. Четвертый принцип – объединение в одну классификацию неход­жкинских лимфом и лимфогранулематоза.

В последние десятилетия выделены варианты лимфом, занимающие по характеристикам опухолевого субстрата промежуточное положение между не­ходжкинскими лимфомами и лимфогранулематозом.

V. Пятый принцип – идентификация каждого варианта лимфомы воз­можна только по совокупности клинических, морфологических, генетиче­ских и иммунофенотипических признаков-маркеров. Основное направ­ление развития фармакотерапии НХЗЛ связано с разработкой все более диф­ференцированных программ лечения по отношению к каждому иммуно­морфологическому варианту.

Таким образом, только к началу нового XXI века ученым удалось пред­ложить основополагающие классификационные принципы, объединяющие клинические, морфологические, иммунофенотипические и генетические критерии. Наконец стала ясна связь агрессивности течения лимфомы с ха­рактеристиками опухолевых клеток, которые определяются под микроско­пом.

Д. ВОЗ-КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИМФОИДНЫХ НЕОПЛАЗИЙ

(2000 год)

В-клеточные опухоли

Из предшественников В-клеток:

1. В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников

(В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественни­ков).

В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) клеток

1. В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов

2. В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

3. Лимфоплазмоцитарная лимфома

4. Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфо­циты)

5. Волосатоклеточный лейкоз

6. Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома

7. Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны МАLТ-типа

8. Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцито­идные В-клетки)

9. Фолликулярная лимфома

10. Лимфома из клеток мантийной зоны

11. Диффузная В-крупноклеточная лимфома

- медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома

- лимфома, первично ассоциированная с выпотом

12. Лимфома / лейкоз Беркитта

Т- и НK-клеточные опухоли

Из предшественников Т-клеток:

1.Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (ост­рый лимфобластный лейкоз из Т-клеток предшественников)

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) клеток:

1. Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

2. Т-клеточный крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз

3. Агрессивный НК-клеточный лейкоз

4. Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (НТLV1+)

5. Экстранодальная НК/Т-клеточная лимфома, назальный тип

6. Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

7. Гепатолиенальная  Т-клеточная лимфома

8. Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки.

9. Грибовидный микоз / синдром Сезари.

10. Анапластическая крупноклеточная лимфома Ki-1(+)-клеточная, с первичным поражением кожи.

11. Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная

12. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома.

13. Анапластическая крупноклеточная лимфома, Ki-1(+)-клеточная, с пер­вичным системным поражением

Лимфома Ходжкина/болезнь Ходжкина (БХ)